Nova era u regenerativnom liječenju bolesti jetre

Transplantacija jetre jedna je od najčešćih transplantacija organa. Prema podatcima Nacionalnog transplantacijskog programa iz 2024., u Hrvatskoj je na listi čekanja bilo 254 pacijenata, od kojih je samo 116 dobilo novu jetru. Poznato je da jetra ima sposobnost regeneracije, no ponekad je oštećenje preveliko te je potrebna transplantacija cijeloga organa. Zbog nedostatka donora i brojnih komplikacija povezanih s transplantacijom, sve je više istraživanja usmjereno na nove pristupe liječenju i regeneraciji jetre. Jedno od najperspektivnijih područja istraživanja čine organoidi jetre – laboratorijski uzgojeni 3D modeli koji vjerno oponašaju funkciju jetre.

Trenutačni modeli za istraživanje bolesti jetre

Istraživanja se provode na miševima ili pomoću in vitro uzgojenih jetrenih stanica. Doduše, samo 35 % gena eksprimiranih u ljudskoj jetri pokazuje sličnu ekspresiju kao i kod miševa, a in vitro modeli ne mogu u potpunosti replicirati strukturu i funkciju jetre u živom organizmu.

Građa jetre

Glavna funkcionalna jedinica jetre jest jetreni režnjić (lobul) heksaedarskoga oblika, u čijem se središtu nalazi središnja vena, a u kutovima su smještene portalne trijade građene od hepatičke portalne arteriole, hepatičke portalne venule i žučnoga kanala. Hepatociti se zrakasto šire od središnje vene te su raspoređeni u gredice kroz koje prolazi žučni kanalić.

Hepatociti se, na temelju položaja, tj. udaljenosti od središnje vene ili portalne venule, raspoređuju u tri zone – zonu 1 (periportalnu), zonu 2 (srednju) i zonu 3 (pericentralnu). Sve funkcije jetre – a poznato je da ih ima mnogo – prostorno su raspoređene unutar tih triju zona. Na primjer, u zoni 1 dolazi do glukoneogeneze i oksidacije masti, dok se u zoni 3 odvija sinteza masti.

Zašto su nam zone hepatocita važne?

Kao posljedica navedene zonske segregacije, metaboličke bolesti obično se manifestiraju unutar zone u kojoj dolazi do poremećaja. Iako je velik dio obrasca zoniranja sličan kod ljudi i glodavaca, zbog genetskih i molekularnih razlika postoje dovoljno velika odstupanja zbog kojih miševi, kao što je već spomenuto, nisu prikladni in vivo modeli. Za bolje razumijevanje razvoja bolesti jetre i njihovo liječenje, potreban je razvoj preciznijih ljudskih modela koji održavaju zonaciju i složenost jetre.

Je li to moguće?

Odnedavno – da!

Naime, studije su pokazale da se zonacija održava zahvaljujući dostupnosti hranjivih tvari i statusu oksigenacije, koji su određeni središnjom i portalnom venom. Međutim, glavni transkripcijski regulatori zonacije još su nepoznati, što znatno otežava razvoj modela ljudske jetre koji je precizno oponaša.

Uzevši u obzir važnost askorbata i bilirubina za funkciju hepatocita određenih zona, pretpostavljeno je da oni mogu potaknuti diferencijaciju specifičnih zona, što se pokazalo točnim. Askorbat potiče ekspresiju gena specifičnih za zonu 1 i potiče funkcije poput glukoneogeneze i oksidacije masti, dok bilirubin aktivira CYP enzime karakteristične za zonu 3.

Razvoj višezonskoga organoida jetre (mZ–HLO)

Diferencijacijom induciranih ljudskih pluripotentnih matičnih stanica uz dodatak askorbata i bilirubina dobiveni su periportalni (Z1) i pericentralni (Z3) hepatociti. Kombinacijom Z1 i Z3 organoida formirani su višezonski organoidi jetre koji pokazuju realističnu zonaciju i sadrže različite tipove stanica. Kao takvi, predstavljaju realističniji in vitro model ljudske jetre.

Kada su mZ–HLO organoidi transplantirani u jetru imunogeničnih miševa s oštećenjem žučnoga kanala, zadržali su zonsko-specifičnu funkcionalnost te su ublažili simptome zatajenja jetre.

Što to znači za nas?

mZ–HLO predstavlja napredan ljudski in vitro model jetre. On omogućuje znatno bolje razumijevanje progresije bolesti jetre te testiranje novih terapija u realističnim uvjetima. Iako je tehnologija još uvijek u razvoju, višezonski organoidi mogli bi postati ključ regenerativnoga liječenja – bez potrebe za transplantacijom cijeloga organa.