Jetrena fibroza predstavlja zajednički završni put gotovo svih kroničnih jetrenih bolesti,a ukoliko se ne liječi pravovremeno progredira u cirozu i nosi visok rizik razvoja hepatocelularnog karcinoma (HCC). Stoga je ključno rano detektirati fibrozni stadij.

Zlatni standard u procjeni fibroze je jetrena biopsija. No, unatoč visokoj dijagnostičkoj točnosti, biopsija je invazivna te popraćena rizicima (krvarenje, bol, rijetko smrtni ishod) što je potaknulo potragu za pouzdanim neinvazivnim alternativama. Serološki indeksi poput FIB-4 i APRI, te slikovne metode poput tranzijentne elastografije (FibroScan), u praksi su smanjile oslanjanje na biopsiju. Ipak, nijedan od tih pristupa ne mjeri aktivnost fibroznog procesa, nego tek njegove neizravne posljedice.

U tom kontekstu u kliniku ulazi Mac-2 binding protein glycosylation isomer (M2BPGi) – glikoproteinski biomarker, koji odražava aktivnost hepatičnih zvjezdastih stanica (HSC) kao ključnih pokretača fibroze.

Biološka osnova M2BPGi: od aktivacije HSC-a do seruma

M2BP (Mac-2 binding protein, poznat i kao galektin-3-vezujući protein) je sekretorni glikoprotein prisutan u izvanstaničnom matriksu. U zdravoj jetri nalazi se u niskim koncentracijama, međutim, tijekom jetrenog oštećenja dolazi do aktivacije HSC u miofibroblaste koji proliferiraju, proizvode kolagen i sekretiraju M2BP. Napredak glikoproteomike pokazao je da se N-glikanski lanci M2BP mijenjaju s napredovanjem fibroze. Lektin Wisteria floribunda agglutinin (WFA) prepoznaje specifične terminalne N-acetilgalaktozaminske ostatke koji nastaju na tim izmijenjenim glikoziliranim oblicima. Sendvič imunokemijskim testom koji kombinira WFA-lektin i anti-M2BP protutijelo mjeri se upravo taj glikozilirani izomer – WFA⁺-M2BP, tj. M2BPGi.

Ključna biološka značajka M2BPGi je ta da on ne odražava samo količinu nakupljenog fibroznog tkiva, nego ponajprije aktivnost samih HSC-a. M2BPGi koji luče HSC-i inducira ekspresiju Mac-2 (galektina-3) u Kupfferovim stanicama, što pak povratno aktivira HSC-e i pojačava ekspresiju α-glatkomišićnog aktina (α-SMA). Time M2BPGi nije samo pasivni pokazatelj fibroze, već aktivni sudionik fibrogenog procesa.

Način mjerenja i izražavanje rezultata

M2BPGi se mjeri iz seruma metodom kemiluminiscentne enzimske imunoanalize (CLEIA). Rezultat se izražava kao cutoff indeks (COI), bezdimenzijska jedinica normalizirana prema referentnoj populaciji zdravih ispitanika. COI vrijednost 1,0 odgovara razini izmjerenoj u 95. percentili zdravih osoba. Više vrijednosti COI odgovaraju višim stadijima fibroze: srednje vrijednosti COI za stadije F1, F2, F3 i F4 su redom oko 0,88–2,23; 1,81–3,86; 2,3–3,53 i 3,12–7,86. Potrebno je naglasiti da optimalni granični pragovi variraju ovisno o etiologiji jetrene bolesti i prisutnosti antivirusnog liječenja, što je klinički važna ograničenost pri interpretaciji.

Dijagnostička vrijednost i usporedba s postojećim metodama

Metaanaliza objavljena 2024. godine koja je obuhvatila više studija pokazala je da M2BPGi u predikciji fibroze ≥F3 postiže osjetljivost od 74% i specifičnost od 84%. U usporedbi s FIB-4 i APRI, M2BPGi pokazuje sličnu ili nešto veću dijagnostičku točnost, uz prednost da je direktni biomarker aktivne fibrogene aktivnosti, a ne izračunati indeks koji ovisi o dobi, trombocitima i jetrenim enzimima.

Posebno obećavajući su rezultati u slučajevima masne jetre, sve učestalijom etiologijom kronične jetrene bolesti u zapadnom svijetu. Studija koja je koristila magnetsku rezonantnu elastografiju (MRE) kao referencu pokazala je da M2BPGi točno procjenjuje stadij fibroze neovisno o indeksu tjelesne mase, čineći ga primjenjivim i u pretilih bolesnika. Dodatno, kombinirani algoritam FIB-4 i M2BPGi pokazao je veću dijagnostičku preciznost od svakog markera zasebno.

Osim u dijagnostici, M2BPGi ima vrijednost u praćenju terapijskog odgovora i procjeni rizika HCC-a. Razina M2BPGi pada usporedno s regresijom fibroze nakon eradikacije HCV-a direktno djelujućim antivirusnim lijekovima. U bolesnika s kroničnim hepatitisom B koji primaju entekavir, viša bazalna razina M2BPGi nezavisno je povezana s većim rizikom razvoja HCC-a, čineći ga potencijalnim prognostičkim alatom.

Ograničenja i izazovi u kliničkoj implementaciji

Unatoč obećavajućim rezultatima, M2BPGi još nije ušao u rutinsku kliničku praksu izvan Japana, gdje je u primjeni od 2013. godine. Ključna ograničenja su: nedostatak međunarodne standardizacije i univerzalnih graničnih vrijednosti, jer COI ovisi o etiologiji bolesti i statusu liječenja; ograničena dostupnost analizatora izvan specijaliziranih centara; mogući utjecaj izvanjetrenih fibroznih stanja (npr. idiopatska plućna fibroza) na razinu M2BPGi. Buduće studije trebaju definirati optimalne algoritme koji kombiniraju M2BPGi s elastografskim i kliničkim parametrima, te utvrditi vrijednost u praćenju terapija za fibrozu koje su trenutačno u kliničkim ispitivanjima.