Koagulacijom protiv rezistencije?

Kako smo pisali u ne samo jednom članku, rezistencija bakterija na postojeću terapiju postaje sve veća prijetnja modernom svijetu. Iako se antibiotici još uvijek razvijaju, oni predstavljaju samo privremenu soluciju – pitanje je vremena kad će i novorazvijeni lijekovi postati obsolentni. Stoga se rješenje traži i drugim putevima.

U časopisu Nature prije par mjeseci objavljen je rad koji sugerira kako bi faktori koagulacije mogli biti učinkoviti protiv “superbugs“, najtvrdokornijih bakterija poput Gram-negativnih Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa te Acinetobacter baumannii. Infekcije uzrokovane bakterijama negativnih za bojanje po Gramu općenito teže za liječenje jer ovi patogeni posjeduju vanjsku, teško permeabilnu membranu sastavljenu od lipopolisaharida, krucijalnih za njihovo preživljavanje.

Istraživani faktori bili su VII, IX i X. Već je otprije poznata njihova uloga u kaskadnim reakcijama zgrušavanja krvi. Faktor VII serinska je proteaza koja se aktivira kad dođe do rupture stijenke žile i krvarenja. Njihovom aktivacijom “pokrenu” se i faktori IX i X, a kaskada završava generiranjem trombina te finalno nastankom ugruška. Tijekom aktivacije povezuju se u dva lanca od kojih obojica sadrže lakši (LC) i teži (HC) lanac, međusobno povezanih disulfidnim mostom. Zbog povezanosti njihovog deficita s nastankom sepse i pneumonije, kineski su znanstvenici istraživali posjeduju li uistinu antimikrobnu aktivnost ili je to slučajnost. Za početak, slučajno je otkriveno da su letalni za E. coli, vjerojatno najpoznatijeg predstavnika Enterobacteriaceae. Daljnjim istraživanjem mehanizma djelovanja otkriveno je da LC, domene s γ-karboksiglutamatnom kiselinom, hidroliziraju lipopolisaharide (zasad nepostojeć mehanizam kod antimikrobne terapije) te narušavaju intengritet stanice razaranjem stanične stijenke, slično kao penicilini i cefalosporini.

Ohrabreni djelovanjem na E. coli, odlučili su otići korak dalje: ispitati djelovanje na opasnije bakterije s lipopolisaharidima na sebi. Za početak, bujoni divljih tipova P. aeruginosa, A. baumannii, Klebsiella pneumoniae te iz pacijenta izolirani Enterobacter cloacae također su zabilježili značajan pad vijabilnih bakterija poslije tretmana lakim lancima FVII, FIX i FX. Nadalje, in vivo ispitivanja na miševima zaraženim letalnom količinom P. aeruginosa rezultirala su većim preživljavanjem skupina kojima se uvela terapija LC FVII. Štoviše, visoke doze LC FVII (500 μg/kg) uspješno su unutar 24 sata izliječile sve jedinke, bez ozbiljnijih posljedica. Zastrašujuće, terapija meropenemom (predstavnikom karbapenema, antibiotika s jednim od najširih spektara djelovanja danas) mogla se usporediti s terapijom fiziološkom otopinom – a ne treba naglašavati kako je završila ta skupina miševa.

Rezultati ove studije pokazali su kako su spomenuti faktori koagulacije očito sastavni dio imunosnog odgovora na infekciju patogenima. Nažalost, obično nemaju prevelikog efekta jer se u fiziološkom okruženju ne nalaze singularni LC već su povezani s HC, čija serin-proteazna aktivnost nema nikakvu ulogu u otklanjanju bakterija. Također, njihove su koncentracije na mjestu infekcije, koliko god bili privučeni lipopolisaharidima, manje od MIK (minimalne inhibitorne koncentracije) te se pretpostavlja da eventualno mogu usporiti progresiju infekcije. Daljnja istraživanja pokazat će je li manufaktura pročišćenih LC faktora budućnost za brzo i efektivno djelovanje protiv najvećih globalnih prijetnji iz svijeta mikroba.