Prvo cjepivo protiv malarije

Malarija je bolest koja već tisućama godina oduzima živote. Smatra se jednim od vodećih uzročnika ljudskih smrti uopće, u čitavoj povijesti ljudske vrste. Samo u 2020. procjenjuje se da je od malarije oboljelo 241 milijun ljudi, te umrlo njih 627 tisuća. 95% slučajeva i smrti zabilježeno je u supsaharskoj Africi, a od tog postotka 80% činili su slučajevi i smrti djece mlađe od 5 godina. 

O malariji

Malariju prenose ženke iz roda komaraca Anopheles inficirane parazitom iz roda Plasmodium. Postoji više vrsta uzročnika, od kojih su Plasmodium falciparum i Plasmodium vivax najčešće i odgovorne za većinu zdravstvenog tereta koji malarija predstavlja. Tijekom ugriza, inficirani komarci u krvotok injiciraju sporozoite, koji su pokretni i infektivni. Sporozoiti, kad stignu u jetru, mogu u hepatocitima generirati desetke tisuća merozoita. Ti merozoiti otpuštaju se u krvotok i ulaze u eritrocite, u kojima se repliciraju. Dio merozoita diferencira se u gametocite, koji mogu dospjeti do neinficiranog komarca, čime se bolest širi. Plasmodium vivax i Plasmodium ovale imaju u svojem životnom ciklusu i dormantne oblike – hipnozoite – koji mogu izaći iz jetre i godinama nakon izvorne infekcije i izazvati relaps bolesti.  

Klinički simptomi obično nastupaju 7 do 10 dana nakon prvotnog ugriza komarca. Variraju ovisno o vrsti uzročnika i čimbenicima vezanim uz domaćina – ranija izloženost bolesti može poboljšati imunosni odgovor. Počinju kao blaga vrućica, tresavica, bol u mišićima i probavne smetnje. Simptomi mogu progredirati vrlo naglo, ako dođe do hemolize. Tjelesna temperatura može jako narasti, što se očituje i intenzivnim znojenjem. Teški oblici malarije često su fatalni. Obilježeni su teškom anemijom i manifestacijama zatajivanja više organa, uključujući i mozak. Do tih komplikacija dolazi zbog opstrukcije kapilara diljem tijela merozoitnim oblicima parazita.

Pristupi liječenju

Kao veliki zdravstveni problem, značajna pažnja i resursi usmjereni su u suzbijanje i liječenje ove bolesti. Lijekovi protiv malarije uzimaju se i u svrhu profilakse i u svrhu liječenja. Ključan problem u liječenju je brz razvoj rezistencije na nove lijekove. Tako postoji niz lijekova koji su se u prošlom stoljeću široko i učinkovito koristili, međutim razvojem rezistencije izgubili su na djelotvornosti. Trenutno je artemisinin u različitim kombinacijama s različitim drugim antimalaricima najučinkovitija opcija u liječenju, no raste i rezistencija na njega. Što se tiče profilakse, lijekovi se mogu uzimati kemoprotektivno i kemopreventivno. Kemoprotektivna uporaba odnosi se na profilaksu za ljude koji samo privremeno borave u područjima gdje ima malarije, a kemopreventivna uporaba na preventivnu uporabu lijekova kod lokalne populacije, u punim dozama, često u područjima gdje je malarija sezonska bolest. Kemoprotektivno se koriste atovakvon i progvanil, doksiciklin ili meflokin, a kemopreventivno sulfadoksin i pirimetamin. 

U svrhu prevencije predlaže se i koristi niz nefarmakoloških mjera: uporaba insekticida i larvicida, isušivanje vodenih rezervoara gdje se komarci razmnožavaju te korištenje mreža za krevete. Postoji i prijedlog da se u kontroli vektora koristi i CRISPR-Cas9 tehnologija, koja bi uređivanjem gena ciljala ili smanjiti populaciju komaraca induciranjem sterilnosti u potomstvu ili učiniti njihovo potomstvo takvim da više ne budu dobar domaćin parazitu Plasmodium. Zadnja, ali nikako ne i najmanje važna strategija je razvoj cjepiva. Na tom planu recentno je došlo do velikog dostignuća – odobrenja prvog cjepiva za malariju.

Razvoj cjepiva

Radi se o cjepivu pod imenom RTS,S/AS01, ili Mosquirix, koje je razvio GlaxoSmithKline. RTS,S je u listopadu 2021. (kad ga je odobrila Svjetska zdravstvena organizacija) postalo prvo odobreno cjepivo protiv parazitnog uzročnika bolesti. U tome je bio i ključan problem – paraziti imaju genome koji su kompleksniji i 500 do 1000 puta veći od genoma virusa, bakterija i ostalih jednostaničnih patogena. U usporedbi s njima, također mogu lakše mutirati i izbjegavati imunosni odgovor domaćina. 

Proces razvoja i osmišljanja strategije – koju vrstu cjepiva razvijati, na koji se antigen fokusirati – bio je kompleksan. Proces je počeo još 1987. Fokus je bio na proteinu CSP (circumsporozoite protein) nakon što je otkriven kao meta imunosnog odgovora na malariju. S obzirom na to da ga je tad bilo teško proizvesti u potpunosti, nastavilo se ispitujući njegovu podjedinicu (central repeat region). Kako je GSK tad razvijao cjepivo protiv hepatitisa B, istraživači su primijetili i odlučili da površinski antigen hepatitisa B može biti dobar nosač za ponavljajuću regiju CSP-a, na čiji su C-kraj još dodali epitope za T-stanice i B-stanice.

Ispitivanje cjepiva dugo je trajalo i trebalo je neko vrijeme za usavršavanje recepture (koje adjuvanse koristiti) te u kojem režimu doziranja i na kome ga primijeniti. Upitna je bila i sigurnost i djelotvornost. Što se sigurnosti tiče, u jednoj od prvih studija primijećen je blagi porast slučajeva bakterijskog meningitisa u djevojčica. Iako taj porast brojčano nije prelazio prag statističke značajnosti, postojala je briga oko toga što će biti u većim studijama. Što se tiče učinkovitosti, pokazano je da postoji, iako ne toliko značajna koliko je slučaj kod drugih cjepiva, primjerice cjepiva protiv poliomijelitisa. 

Odobrenju je prethodila pilot-studija koja je uključivala 800 tisuća djece u Keniji, Malaviju i Gani. Režim doziranja bio je sljedeći: tri doze u dobi između 5 i 17 mjeseci, te onda još jedna doza 12-15 mjeseci nakon treće doze. Cjepivo djeluje na parazita dok još nije u eritrocitima, odnosno na njegov sporozoitni oblik, pa nije učinkovito ako je već došlo do pojave merozoita. Učinkovitost cjepiva bila je 50% u sprečavanju teškog oblika malarije u vremenskom periodu od godinu dana. Taj postotak nakon tog perioda počeo je naglo padati. Iako se ovo čini kao razočaravajuć ishod, znanstvenici su optimistični.

Implikacije odobrenja cjepiva

Prvo, ako se režim doziranja vjerno prati i ako se cjepivo daje u kombinaciji s ostalim preventivnim mjerama (insekticidi, mreže za krevete, kemoprotektivna profilaksa), prema jednom kliničkom ispitivanju broj smrti smanjio se za 70% u odnosu na grupu izloženu preventivnim mjerama bez cjepiva. Također, tijekom provedbe pilot-studije nisu zabilježeni problemi u distribuciji i organizaciji, što upućuje na izvedivost projekta, koja u zemljama u razvoju inače može biti problem.

Drugo, odobrenje ovog cjepiva moćan je signal svim kompanijama i istraživačima koji rade bilo na cjepivima za malariju, bilo na nečemu srodnomu. U različitim fazama istraživanja nalazi se čitav niz cjepiva za malariju, uključujući i RNA cjepivo koje razvija BioNTech, koji planira s kliničkim istraživanjima početi 2022. Dvojica znanstvenika sa sveučilišta George Washington razvila su cjepivo slično GSK-ovom, samo protiv shistosomijaze, kronične parazitske bolesti od koje boluje oko 190 milijuna ljudi diljem svijeta. Općenito, shistosomijaza je jedna od zanemarenih tropskih bolesti. To je naziv kojim se obuhvaća niz raznolikih bolesti koje pogađaju stanovnike zemalja u razvoju u ogromnim brojevima (nekoliko stotina milijuna djece boluje od njih, godišnje od njih umre nekoliko stotina tisuća ljudi). Velik dio tih zanemarenih tropskih bolesti upravo su bolesti uzrokovane parazitima. Unatoč tome, ulaganje u istraživanje terapija protiv njih zanemarivo je maleno. Znanstvenici se nadaju da će odobrenje cjepiva protiv malarije biti vjetar u leđa nizu sličnih projekata, vezanih i uz malariju i uz ostale parazitske bolesti.