Farmakološka terapija autizma

Poremećaj autističnog spektra (ASD) predstavlja heterogenu skupinu neurorazvojnih poteškoća koje se javljaju unutar 1-3 % populacije i predstavljaju veliki teret za pojedinca. Unatoč relativnoj učestalosti i značajnim negativnim učinkom na kvalitetu života još uvijek ne postoje lijekovi koji targetiraju simptome karakteristične isključivo za ASD.

Zašto je tome tako?

Jedan od najvećih problema je klinička i biološka heterogenost bolesti. Čak i temeljni simptomi kao što su nedostatak socijalnih vještina te ograničeni i ponavljajući obrasci ponašanja kreću se u širokom spektru s izraženim individualnim razlikama. Osim neuroloških smetnji ASD uzrokuje poremećaje i drugih organskih sustava. Navedeno otežava postavljanje hipoteze, određivanje konačnog puta koji vodi do razvoja obrazaca ponašanja koji se mogu biološki mijenjati bez obzira na temeljnu etiologiju.

Drugi veliki problem je utjecaj više različitih čimbenika na razvoj bolesti, okolišnih i genetičkih. Do sada je identificirano stotine različitih gena i njihovih varijacija koju utječu na razvoj ASD-a. Većina ovih mutacija ne nasljeđuje se od roditelja, ima višestruke nepovezane učinke na različite organe i rezultira različitim fenotipovima kod različitih pojedinaca.

Sve ovo skupa znatno otežava identifikaciju specifičnih meta, a i kada se potencijalna meta pronađe ne postoje pouzdani bihevioralni i biološki markeri čijim se praćenjem može potvrditi uspješnost terapije.

Trenutačna terapija

Antipsihotici risperidon i aripiprazol za sada su jedini specifični lijekovi koje je odobrila FDA, dok EMA nije odobrila ni jedan. Koriste se za smanjivanje iritabilnosti i agresivnosti, međutim ne djeluju na ključne simptome. Dodatno tome njihova dugotrajna uporaba dovodi do neželjenih nuspojava povećanja tjelesne težine, inzulinske rezistencije i dislipidemije što povećava potrebu za pronalaskom novih lijekova.

Uz njih kao nespecifična terapija često se koriste antidepresivi, psihostimulansi i antipsihotici za olakšavanje drugih karakterističnih simptoma.

Razvoj novih lijekova

Za razvoj novih lijekova potrebno je detaljnije razjasniti puteve uključene u razvoj živčanog sustava, metabolizma i imunoregulacije čija promjena utječe na razvoj ASD-a. Najvažnije od svega ključno je identificirati njihove poveznice jer one predstavljaju najidealnije mete novih lijekova.

Za sada je poznato da su ASD-om zahvaćeni putevi uključeni u razvoj CNS-a, proliferaciju i migraciju neurona. Zatim, signalni putevi kinaza i transkripcijska regulacija, citoskelet mikrotubula, adhezija molekula, regulacija kromatina i glikozilacija. Na temelju toga genetičke varijante autizma grupiraju se u one koje utječu na:

1)        Transkripcijsku regulaciju i kinaze koji sudjeluju u staničnoj signalizaciji (MAPK, mTOR, Ras…)

2)        Remodeliranje kromatina

3)        Funkciju sinapse (ionski kanali, receptori, citoskelet)

Samim time postojeće, kao i one farmakološke tretmane koji su tek u istraživanju, prema mehanizmu djelovanja možemo podijeliti u iste tri skupine.

Lijekovi koji djeluju na regulaciju transkripcije

Glavni fokus nedavnih istraživanja je manipulacija regulatora transkripcije. Ras, mTOR i MAPK signalni putevi, osim što sudjeluju u rastu stanica raka, ključni su za razvoj CNS-a i sposobnosti sinapsi da jačaju/slabe ovisno o njihovoj aktivnosti. Za sada obećavajuće rezultate daje inzulinu sličan faktor rasta 1 (IGF-1). Podraživanjem IGF-1 receptora aktiviraju se mTOR i MAPK signalni putevi što rezultira transkripcijom proteina važnih za održavanje neurona i sinaptogeneze. Drugi, jednako obećavajući pristup je inhibicija kinaza koje fosforiliraju enzime važne za neurotransmisiju. Jedan od takvih je kinaza glikogen sintaze 3. Njezinom inhibicijom postiže se stabilizacija raspoloženja kod bipolarnih poremećaja. Takvo djelovanje ima tideglusib koji je pokazao poboljšanje u društvenim sposobnostima, ponavljajućem ponašanju i adaptivnom funkcioniranju.

Lijekovi koji remodeliraju kromatin

Na promjenu strukture kromatina djeluju inhibitori histon deacetilaza (HDAC). Ovi enzimi sudjeluju u formiranju transkripcijski inaktivnog kromatina, a njihovom inhibicijom postiže se aktivacija ili supresija određenih gena. Inhibitori HDAC do sada su se koristili kao citostatici, međutim neka pretklinička istraživanja pokazala su potencijalno antidepresivno i pro-kognitivno djelovanje. To se kasnije i potvrdilo na genetički modificiranim miševima čiji su se socijalni deficiti znatno poboljšali nakon terapije s AR-42 – novim HDAC inhibitorom.

Lijekovi koji djeluju na funkciju sinapse

Većina do sada ispitivanih lijekova, novih i prenamijenjenih, djeluje na sinapsu. Njihov mehanizam djelovanja temelji se na hipotezi da je ASD posljedica disbalansa u omjeru ekscitatornih i inhibitornih signala. Uglavnom se radi o antagonistima receptora za glutamat (aktivacijski neurotransmiter) te o agonistima/antagonistima GABA receptora (GABA – inhibitorni neurotransmiter). Primjerice memantin, ketamin i amantadin koji djeluju kao antagonist NMDA receptora te arbaklofen i bumetanid koji imaju GABAergički utjecaj.

Pojedini lijekovi daju različite rezultate, poboljšavajući jednu skupinu simptoma i istovremeno pogoršavajući drugu. Ovakvi rezultati ukazuju na potrebu za individualiziranim pristupom liječenja u kojemu se terapija temelji na genetičkoj varijanti autizma.

Živčani sustav nije jedini koji je zahvaćen ASD-om. Prepoznate su promjene u radu imunološkog sustava oboljelih, posebice djece. Rezultati su varijabilni – ovise o dobi, spolu i pojedincu. Međutim, statistički, oboljeli imaju povišene razine pro-upalnih citokina u serumu. Iz tog razloga brojni imunomodulatori i protuupalni lijekovi istražuju se u svrhu tretiranja autizma. Ova istraživanja dodatno su potaknuta činjenicom da urođeni imunološki sustav ima ulogu u prenatalnom razvoju živčanog sustava.

Zašto je razvoj lijekova specifičnih za ASD bitan?

ASD je kompleksni poremećaj koji predstavlja veliki izazov istraživanjima. Slučajevi su sve češći i sve teži, a trenutačno dostupna specifična terapija je gotovo nepostojeća. Upravo zato, da bismo omogućili što bolju kvalitetu života i veći stupanj funkcionalnosti osobama na spektru istraživanja je ključno nastaviti i poticati, bez obzira na poteškoće.