Zabrinjavajuća nuspojava fluorokinolona – aortopatija

Fluorokinoloni su među najčešće propisivanim antibakterijskim lijekovima. Imaju širok antimikrobni spektar i izvrsnu oralnu bioraspoloživost što je razlog njihove široke primjene u  liječenju infekcija. Koriste se u infekcija koje zahvaćaju kosti do onih koje zahvaćaju meka tkiva poput pluća, probavnog trakta ili genitourinarnih organa. Svima je poznato da treba biti odmjeren prilikom propisivanja antibakterijskih tvari kako bi se izbjegla pojava superinfekcija i/ili antimikrobne rezistencije. Ali uvijek treba voditi računa i o tome je li korist upotrebe određenih lijekova veća od rizika.

Neočekivane nuspojave

Utjecaj fluorokinolona na disregulaciju izvanstaničnog matriksa poznat je još od 2008. godine. Tada su zbog ove neočekivane nuspojave, Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) i Europska agencija za lijekove (EMA) uz sve fluorokinolone izdale upozorenje o povezanosti s poremećajem tetiva (tendonitisa i ruptura). Studije sugeriraju da bi mehanizam ove nuspojave mogao biti povezan s povećanjem metaloproteinaza matriksa (MMP) što rezultira povećanom razgradnjom kolegena.

Utjecaj na aortu

Kao i tetive, i aorta je bogata kolagenom. U zdravlju najveće krvne žile, aorte ključna je regulacija proizvodnje i razgradnje kolagena, a disregulacija dovodi do aneurizme i disekcije. Kako fluorokinoloni izravno utječu na izvanstanični matriks, provedene su brojne studije u kojima se ispitivao utjecaj fluorokinolona na bolesti aorte. Kanadska studija iz 2015. godine(²⁾ pokazala je da je u starijoj odrasloj populaciji (>65 godina) 2,1% pacijenata koji su primali fluorokinolone imalo ruptru tetive, a 1,1% „novu“ nuspojavu aneurizme aorte unutar 30 dana od liječenja. Uslijedile su studije koje su potvrdile da su u usporedbi s pacijentima koji su primali penicilinske antibiotike, oni koji su primali fluorokinolone imali 66% veći rizik od aneurizme ili disekcije unutar razdoblja od 60 dana nakon početka primjene.(⁴⁾ To je dovelo do velike zabrinutosti i zanimanja kako do ovih nuspojava dolazi i kako ih spriječiti.

Aortopatija

Aortopatija je po život opasna bolest nepredvidljive prirode. Radi se o neprilagođenom remodeliranju stijenke aorte koje rezultira progresivnim slabljenjem i dilatacijom aneurizme, disekcijom ili katastrofalnom rupturom. Populacijske studije su procijenile da je godišnja incidencija aneurizme 2,4-14,8 na 100 000 osoba, a disekcije 3,8-8,8 na 100 000 osoba. Unatoč maloj pojavnosti, aneurizma i disekcija aorte se smatraju najtežim poremećajima povezanih s kolagenom jer mogu dovesti do po život opasnih stanja. Poznati čimbenici rizika za aortopatiju su kongenitalni poremećaji vezivnog tkiva, hipertenzija, starija dob, muški spol, ateroskleroza i pušenje.(^6,7)

Slika 1: Stijeka aorte sastoji se od tri sloja: intime, medie i adventitie. Aneurizma aorte nastaje kada progresivno slabljenje stijenke aorte uzrokuje njezino proširenje. Većina pacijenata je asimptomatska sve dok ne doživi komplikaciju, tj. dok ne dođe do rupture. Ako se ne liječi odmah, ruptura dovodi so masivnog unutarnjeg krvarenja, što povećava smrtnost čak do 90%. Disekcija aorte nastaje kada se unutar stijenke aorte stvori rascjep i uzrokuje protok krvi između laminalnih slojeva medie, stvarajući tako lažni lumen.

Mehanizam nuspojave

Eksperimenti su provedeni na in vitro modelu miofibroblasta izoliranih iz tkiva aorte s aneurizmom, a koji su tretirani klinički relevantnim dozama fluorokinolona. Znanstvenici su otkrili da izloženost fluorokinolonima smanjuje ekspresiju kolagena tipa I ovisno o dozi. Uz to, mijenja se ravnoteža između MMP-a i njihovih tkivnih inhibitora (TIMP) pogodujući razgradnji izvanstaničnog matriksa.(³⁾ 

Slika 2: Disregulacija izvanstaničnog matriksa (ECM) izazvana fluorokinolonima. Miofibroblasti čine veliki udio stanica adventitie i odgovorni su za strukturno modeliranje ECM-a. MMP = metaloproteinaze matriksa, TIMP = tkivni inhibitori metaloproteinaza matriksa.

Dodatno, vjeruje se da do smanjenja sinteze kolagena dolazi i zbog toga što su fluorokinoloni jaki kelatori metalnih iona. Metalni ioni su važni za funkcioniranje enzima uključenih u postranslacijske modifikacije kolagena (npr. prolil hidroksilaza, lizil hidroksilaza), a što je bitno za umrežavanje i čvrstoću kolagenskih vlakana.⁸

Postoji li rješenje?

Studije su pokazale da ova nuspojava ovisi o dozi i da je češća u starijih bolesnika s već postojećom aortopatijom. Stoga je savjet da se u tih pacijenata fluorokinoloni izbjegavaju kod liječenja nekompliciranih infekcija gdje postoje alternativni lijekovi. Ako su neophodni, trebali bi se primjenjivati u nižim dozama i uz veliki oprez.

Zaključak

Prvi fluorokinoloni u medicinskoj upotrebi su od 1980.-tih, a do otkrića ovih „novih“ nuspojava trebalo je više od 30 godina. Ovo je još jedan primjer zašto je važno pratiti i prijavljivati nuspojave lijekova i nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Pored toga, to je i primjer važnosti kontinuirane edukacije u biomedicini odnosno poticaj svim zdravstvenim djelatnicima da redovito prate nova saznanja na području lijekova te da čitaju Sažetke opise svojstava lijekova i Pisma zdravstvenim radnicima!