Kroz sljedećih nekoliko dana na portalu Recipe moći ćete pratiti seriju članaka u kojem će redakcija časopisa nastojati s kolegama (bivšim i trenutnim studentima) Farmaceutsko-biokemijskog i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu odgovoriti na neka od najčešće postavljanih pitanja o COVID-19, bolesti uzrokovanoj virusom SARS-CoV-2. U današnjem članku Vid Matišić, dr. med. piše o vezi ACE2 i SARS-CoV-2 te zabrinutosti pacijenata koji koriste antihipertenzive koji djeluju na RAAS.
Već nekoliko mjeseci poznat je genotip SARS-CoV-2 virusa i proteini njegove ovojnice. Znamo da pomoću membranskog spike (S) proteina ulazi u humane stanice u plućima hvatajući se za angiotenzin konvertirajući enzim 2 (ACE2) na njihovim membranama. Po tome se ne razlikuje od svog srodnika SARS-CoV-a. Govorimo, dakle, o mehanizmu koji nam je poznat već gotovo dva desetljeća, ali zbog pandemije koju je SARS-CoV-2 uzrokovao, svaki podatak o virusu i njegovoj patogeničnosti i mehanizmima interakcije s ljudskim organizmom dobiva novu težinu.
Zabrinutost pacijenata – postoji li veza između SARS-CoV-2 i antihipertenziva?
Prije no što opišem znanstveno utemeljenu pozadinu ove interakcije na molekularnoj razini između virusa i čovjeka, iz slikovitih razloga ispričat ću jednu anegdotu vezanu uz ovaj podatak koji će, vjerujem, svakom čitatelju objasniti važnost pravilnog komuniciranja znanstvenih činjenica u javnost.
Početkom ožujka bio sam upitan znam li nešto o učinku ACE-inhibitora (antihipertenzivnih lijekova) na lošiji ishod infekcije SARS-CoV-2 virusom? Osoba koju poznajem bila je zabrinuta i nije znala treba li nastaviti piti svoj lijek. Nakon što sam brzinski prošao kroz dostupnu literaturu na tu temu, zabrinutoj osobi rekao sam kako nema opravdanog razloga da izostavi antihipertenzivnu terapiju te da bi to moglo dovesti do neopravdanog rizika od razvoja posljedica osnovne bolesti (visokog krvnog tlaka). Na moju sreću, istovremeno je i Europsko društvo za kardiologiju izdalo takav naputak na svojim mrežnim stranicama. Naravno, u tom odgovoru sam citirao sve relevantne izvore i vjerovao sam da, nakon što mi je osoba iskreno zahvalila na trudu i savjetu, neće izostaviti terapiju na svoju ruku. Nažalost, sinoć sam saznao da se javila liječniku s visokim vrijednostima krvnog tlaka zbog izostavljanja antihipertenzivne terapije na vlastitu ruku. U konačnici sve je prošlo u najboljem redu, a ja sam je ponovno argumentirano krenuo uvjeravati u isto kao i prije mjesec dana. Uz malu razliku da ovaj put uz objašnjenje pišem i objavu za veći broj ljudi, u nadi da će pomoći pacijentima koji su opravdano u dvojbi zbog nepotpunih informacija koje mogu čuti u medijima i na bespućima interneta.
Renin-angiotenzin-aldosteron sustav (RAAS) i lijekovi koji na njega djeluju
Jedna od najčešće korištenih terapijskih opcija za liječenje hipertenzije zasniva se na blokadi renin-angiotenzin-aldosteron sustava (RAAS). RAAS je fiziološki sustav koji povisuje krvni tlak i perfuziju bubrega u stanjima koja dovode do smanjenje perfuzije (krvne opskrbe) bubrega te time u fiziološkom stanju uz krvni tlak regulira promet elektrolita i tekućine. U slučaju smanjene perfuzije bubrega jukstaglomerularne stanice bubrega oslobađaju renin, renin pretvara angiotenzinogen u angiotenzin I, kojeg potom angiotenzin konvertirajući enzim (ACE) pretvara u angiotenzin II. Angiotenzin II ima direktan vazokonstrikcijski učinak kojim povećava vaskularni otpor te time i krvni tlak. Uz vazokonstrikciju također direktno potiče i reapsorpciju natrijevih iona iz distalnih tubula nefrona i stimulira lučenje aldosterona. Svoje učinke angiotenzin II ostvaruje vezivanjem za svoj receptor na staničnim membranama bubrega, nadbubrežne žljezde i krvnih žila.
Danas su nam dostupne dvije skupine lijekova koji inhibiraju ovu kaskadu. To su inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACEi) i blokatori angiotenzinskih receptora (ARB). I jedni i drugi ostvaruju podjednak antihipertenzivni učinak u velikom broju pacijenata koji boluju od hipertenzije te su neizostavan dio njihove dnevne terapije. Uz antihipertenzivni učinak ACEi pokazuju i protektivne učinke u pozamašnom broju kardiovaskularnih bolesti, što je pokazano u studijama koje su obuhvatile velik broj pacijenata. Ovi učinci pripisuju se drugom kraku signalnog puta renin-angiotenzin – onom koji ide preko angiotenzin konvertirajućeg enzima 2 (ACE2), a razjašnjen je tek 2003. godine. ACE2 pretvara angiotenzin I u inaktivni nonapeptid angiotenzin 1-9 (ANG 1-9) i angiotenzin II u heptapeptid angiotenzin 1-7 (ANG 1-7). Fiziološka funkcija ovih spojeva izravno je suprotna učincima angiotenzina II te djeluje kao njegova protuteža. ANG 1-7 vezuje se za Mas receptor, čija aktivacija ima za posljedicu vazodilataciju te posjeduje antihipertrofička, antifibrotička i antioksidativna svojstva na srcu. Stoga možemo reći kako ACE2 posreduje kardioprotektivne učinke. Predlažem da za bolje razumijevanje i snalaženje u ovom fiziološkom mehanizmu čitatelji pogledaju shemu koju smo kolega dr. Vilim Molnar i ja napravili. ACE2 se u ljudskom organizmu može pronaći na stanicama pluća, srca, bubrega, testisa, mozga, jetre, crijeva te na stanicama imunosnog sustava.
Odakle ideja o vezi antihipertenziva i SARS-CoV-2?
Radi činjenice da se SARS-CoV-2 virus veže za ACE2 te tako ulazi u stanice, postavilo se pitanje ima li to ikakvih implikacija za pacijente koji su na terapiji ACEi i ARB. Studije provedene na animalnim modelima pokazale su da upotreba ARB-ova dovodi do up-regulacije ACE2, a u humanim studijama očitovalo se s povećanom koncentracijom ACE2 u urinu. Hipoteza postavljena u vrijeme epidemije SARS-a, koji se hvatao za isti receptor, uzima u obzir opažanje da interakcija virusa i receptora dovodi do down-regulacije ACE2, što za posljedicu ima pomak ravnoteže na stranu angiotenzina II i njegovih učinaka, uz smanjenu proizvodnju ANG 1-7. Angiotenzin II u tim uvjetima promijenjene ravnoteže dovodi do povećanja tlaka u plućima te posljedično do ozlijede pluća, čemu doprinosi i umanjeni protuupalni učinak ANG 1-7, a što je povezano s gorim ishodom oboljelih po shvaćanju te hipoteze. Navedeni mehanizam suprotan je intuitivnoj ideji, ujedno i alternativnoj hipotezi, kako up-regulacija receptorskog mjesta za virus korištenjem ARB-ova dovodi do potencijalno nepovoljnijih ishoda zbog veće mogućnosti ulaska virusa. Trenutno ne postoje registrirani lijekovi koji djeluju direktno na ACE2.
Analize zdravstvenog stanja oboljelih sa teškim kliničkim slikama i onih koji su preminuli govore u prilog zaključka kako su komorbiditeti prediktivni čimbenik za gori ishod bolesti. Maligne bolesti, kronična opstruktivna plućna bolest, dijabetes i hipertenzija često su prisutni komorbiditeti u tih pacijenata, a ACEi i ARB-ovi primjenjuju se u terapiji tih komorbiditeta. Stoga se postavlja pitanje koja je njihova uloga u ishodu tih pacijenata? Djeluju li protektivno ili pogoršavaju stanje pacijenata? Za bilo kakav odgovor na ova pitanja potrebno je specifično promatrati ishode velikog broja pacijenata. Radi toga su pokrenute studije koje istražuju upravo tu povezanost, a dio su onog broja od više od 500 studija u tijeku na clinicaltrials.gov o kojem sam pisao u svom posljednjem članku. U ovom trenutku moramo se nositi sa činjenicom da jasnog odgovora na ovo pitanje nemamo, a vođenje hipotezama, pogotovo kada postoje jednako vrijedne oprečne hipoteze, a koje nisu potvrđene (niti opovrgnute) u kohortnim studijama, nikako nije u skladu doktrine evidence based medicine, kojom se danas vodimo u pružanju zdravstvene skrbi svojim pacijentima, već počiva na autoritetu nekog imena koje daje preporuke pacijentima i kolegama.
Rizik od prekidanja antihipertenzivne terapije je neprihvatljiv
Umjesto zaključka htio bih biti jasan s porukom koju ovim tekstom želim poslati. Trenutno su smjernice vodećih svjetskih kardioloških društava za liječenje hipertenzije ACEi-ovima i ARB-ovima složne oko sljedećeg zaključka: rizik od prekidanja ili nezapočinjanja antihipertenzivne terapije je neprihvatljiv u jeku pandemije SARS-CoV-2. Svoje mišljenje društva temelje na nedostatku kvalitetnih dokaza i informacija na ovu temu, koje bi opravdale odstupanje od jasnih i učinkovitih smjernica kojima smo se vodili do sada. Stoga u svoje ime i u ime vaših liječnika apeliram da se za promjenu terapije ne odlučujete samoinicijativno, već da se prije toga konzultirate sa svojim liječnikom.
Izvori
2. Fountain JH, Lappin SL. Physiology, Renin Angiotensin System. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470410/
3. https://www.escardio.org/Education/ESC-Prevention-of-CVD-Programme/Treatment-goals/Cardio-Protective-drugs/angiotensin-converting-enzyme-inhibitors-ace-inhibitors-and-angiotensin-ii-rec
4. Nasution SA. The use of ACE inhibitor in cardiovascular disease. Acta Med Indones. 2006 Jan-Mar;38(1):60-4.
5. Santos RAS, Oudit GY, Verano-Braga T, Canta G, Steckelings UM, Bader M. The renin-angiotensin system: going beyond the classical paradigms. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2019 May 1;316(5):H958-H970. doi: 10.1152/ajpheart.00723.2018.
6. Li Y1, Zhou W2, Yang L3, You R4. Physiological and pathological regulation of ACE2, the SARS-CoV-2 receptor [abstract]. Pharmacol Res. 2020 Apr 14:104833. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104833.
7. Brett AS, Rind DM. ACE Inhibitors and ARBs During the COVID-19 Pandemic. NEJM Journal Watch. April 9, 2020
8. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS‐CoV‐2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020; Epub ahead of print.
9. Feng L, Karakiulakis G, Roth M. Antihypertensive drugs and risk of COVID-19? – Authors’ reply [correspondence]. Lancet Resp Med. March 26, 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30159-4
10. Hrvatsko društvo za hipertenziju Hrvatskog liječničkog zbora. Mišljenje o liječenju bolesnika lijekovima koji blokiraju renin-angiotenzinski sustav i povećanoga rizika infekcije COVID-19 (korona) virusom. 17 March, 2020. https://hdh.emed.hr