Opijumski mak, u engleskom jeziku slatko nazvan „opium poppy“, a u latinskom Papaver somniferum, većini je poznat po tome što, kao što mu i sam naziv kaže, endogeno sintetizira opijum (ili opij). Opijum je osušeni mliječni sok koji curi iz zarezanih nezrelih glavica opijumskog maka.
Kratko o opijumu
Opijum sadrži oko 40-ak alkaloida, koji se još nazivaju i opijati, a među njima su najzastupljeniji morfin i kodein. Sadrži i papaverin i tebain, a upravo iz tebaina biljka sintetizira kodein i morfin. Sastav ovisi o podneblju u kojem raste, a zanimljivo je da najkvalitetniji mak (prema sadržaju morfina) raste u Makedoniji. Navedeni alkaloidi našli su primjenu i u medicini kao analgetici za smanjenje boli (morfin, kodein), antitusici za smirivanje suhog kašlja (kodein, noskapin) i spazmolitici za opuštanje glatkih mišića (papaverin).
Način na koji ova prekrasna biljka sintetizira alkaloide opija, prvenstveno morfina, poznat nam je i okarakteriziran. Znamo da biosinteza kreće od aminokiseline L-tirozina pa preko tebaina i kodeina, djelovanjem porodice enzima koje nazivamo o željezu i alfa-ketoglutaratu ovisne dioksigenaze, nastaje morfin.
Kakve to veze ima s čovjekom?
Zanimljivo, morfin je nađen i u nekim tkivima i u urinu čovjeka, i to kod ljudi koji nisu primali terapiju opioidima ili konzumirali heroin. Morfin je detektiran u koži, plućima, leđnoj moždini i mozgu. Iako su te količine bile znatno niže (3,4 nanograma morfina po gramu tkiva temporalnog režnja mozga) od onih terapijskih koje se u tim tkivima mogu naći tijekom terapije opioidima, dovoljne su da smo ih detektirali i zapitali se otkuda taj morfin i zašto je tu?
Otkuda?
Kad smo na staničnim kulturama dokazali da, ako eritrocitima, neuronima ili granulocitima damo prekursor u biosintezi (L-tirozin), one će nam sintetizirati morfin, to je značilo da te stanice i same posjeduju enzime kojima iz tirozina naprave morfin. Budući da već spomenute o željezu i alfa-ketoglutaratu ovisne oksigenaze imamo i mi ljudi, pretpostavili smo da su upravo ti enzimi ključni za biosintezu morfina i u ljudi. Međutim, ta se hipoteza pokazala pogrešnom.
Nakon provedenih dodatnih istraživanja, danas znamo da postoje 2 paralelna puta kojim iz tebaina nastaje morfin. U dominantnom putu iz tebaina djelovanjem enzima CYP3A5 i CYP3A4 dolazi do O-demetilacije na položaju 6 (gubitka metline, CH3, skupine vezane na jedan od kisika u strukturi tebaina). U tom putu nastaje kodein na kojem onda CYP2D6 vrši i drugu O-demetilaciju na položaju 3 i nastaje morfin. Drugi je put obrnut, odnosno prvo dolazi do O-demetilacije na položaju 3, a potom na 6, no rezultat je isti.
Ono što je dodatno zanimljivo, navedeni enzimi CYP3A4 i CYP3A5 imaju uglavnom zajedničke supstrate, a dominantnim se smatra 3A4 u odnosu na 3A5. Međutim, izgleda da je u slučaju neurona i središnjeg živčanog sustava dominantno aktivan 3A5 enzim. Zašto je to bitno? CYP3A5 jako je podložan genskim polimorfizmima, odnosno može se često razlikovat od osobe do osobe. To će značiti da će kod osobe A on biti znatno aktivniji nego kod osobe B i posljedično će kod osobe A nastajati više endogenog morfina, što će imati određene fiziološke posljedice.
Zašto?
Tako smo dobili odgovor na pitanje otkuda morfin u nekim našim tkivima ako nismo na terapiji opioidima. No, još uvijek ne znamo zašto je on tu. Pretpostavlja se da ima neku ulogu kod kontrole infekcija, sepse i upale te u patologiji nekih neuroloških oboljenja poput Parkinsonove bolesti i shizofrenije. Za konačnim odgovorom na ovo pitanje još uvijek tragamo, a do tada možemo pokušati uvidjeti ljepotu prirode s kojom smo spregnuti čak i na tako maloj, molekulskoj razini.
