Modifikacijom psihodelika do liječenja ovisnosti?

Liječenje ovisnosti područje je medicine koje i dalje ne nudi dovoljno učinkovite metode za rješavanje problema pacijenata. U potrazi za novim terapijskim opcijama, istraživači koji se bave tim područjem počeli su proučavati psihodelike. Jedna od supstanci koja je tako postala predmetom istraživanja je ibogain.

Psihodelik s ozbiljnim nuspojavama

Ibogain je alkaloid s psihodeličnim svojstvima koji se dobiva iz kore korijena biljke Tabernanthe iboga. Narod Bwiti u Gabonu već ga stoljećima koristi u duhovnim ceremonijama. Ključno mu je svojstvo to da izaziva halucinacije, koje mogu trajati i dulje od 24 sata. Ibogain je bio legalno dostupan na francuskom tržištu između 30-ih i 60-ih godina prošlog stoljeća, u obliku ekstrakta biljke Tabernanthe manii. U takvim relativno malim dozama bio je promoviran kao sredstvo protiv depresije i umora. Međutim, sve očitiji su postajali negativni učinci: osim halucinacija, ibogain je kardiotoksičan te može izazvati aritmije koje mogu završiti fatalno.

Kako se riješiti negativnih učinaka, a zadržati pozitivne?

Od 1960-ih nadalje, ibogain je, kao i ostale psihodelične tvari, postao ilegalan. Unatoč tome, na temelju nekih anegdotalnih izvještaja i malih studija, prepoznat mu je potencijal u neuropsihijatrijskoj terapiji – pogotovo u liječenju ovisnosti, depresije i PTSP-a. Izazov pred koji su znanstvenici stavljeni bio je – kako ibogainu očuvati neuropsihijatrijski terapijski potencijal, a smanjiti halucinogenost i kardiotoksičnost?

Tim sa Sveučilišta u Kaliforniji predvođen Davidom Olsonom u prosincu 2020. objavio je rad koji predstavlja velik pomak po pitanju tog problema. Naime, sintetizirali su analog ibogaina koji, barem na miševima, nije halucinogen i kardiotoksičan, a svejedno ima učinke u smanjivanju i suzbijanju ovisnosti.

Kemijska struktura ibogaina prstenski je sustav sastavljen od indola, bicikličkog izokvinuklidina i tetrahidroazepina. Tim znanstvenika iz Kalifornije sintetizirao je 20 različitih analoga ibogaina, modificirajući mu prstenski sustav i dodavajući mu razne supstituente. Na kraju se ispostavilo da je najbolji kandidat onaj kojemu se na indolski dio strukture dodala metoksi (-OCH3) skupina. Tom je spoju dano ime tabernantalog (TBG). On nema halucinogeni učinak (miševi kojima je dan nisu imali head-twitch odgovor specifičan za psihodelike), a i manje je lipofilan. Manja lipofilnost pozitivna mu je karakteristika jer upravo u lipofilnosti leži izvor njegove kardiotoksičnosti – zato se jako veže na hERG kalijeve kanale u srcu i inhibira ih. Također, manja kardiotoksičnost i lipofilnost uzrokovane su i time što je TBG općenito manje potentan spoj od ibogaina.

Poticanje neuralne plastičnosti

Ibogain i njegov analog TBG svoj učinak suzbijanja ovisnosti postižu promoviranjem neuralne plastičnosti – mogućnosti neuralnih mreža u mozgu da rastu i da se reorganiziraju. Naime, ljudi koji pate od ovisnosti i depresije često gube sinaptičke veze u prefrontalnom korteksu, dijelu mozga ključnom za osobnost, društveno ponašanje i donošenje odluka. Prije TBG-a već je za LSD i ketamin dokazano da kod nekih ljudi upravo u ovom dijelu mozga potiču stvaranje protruzija iz dendrita. Preko tih protruzija mogu se uspostaviti nove veze između neurona.

Također, ibogain i TBG povećavaju ekspresiju GDNF-a (glial cell-line derived neurotrophic factor) i u mezencefalonu. GDNF je mali protein koji je vrlo potentan u omogućavanju preživljavanja neurona, što je krucijalno za neuralnu plastičnost. Svi ovi učinci vjerojatno su posredovani 5-HT2A receptorom.

Kako su se ponašali miševi?

Istraživanje provedeno na miševima pokazalo je da TBG dugotrajno smanjuje ponašanje traženja alkohola i heroina te ima učinke slične učincima antidepresivima. Naime, miševi koji su ovisni o alkoholu ili heroinu nakon što im je dan TBG uopće alkohol ili heroin nisu tražili/uzimali ili su ih uzimali značajno manje. TBG također sam po sebi ne izaziva ovisnost – nema utjecaj na centre za nagradu u mozgu poput npr. kokaina. Još jedan pozitivan aspekt je što se TBG-ov učinak suzbijanja ovisnosti temelji na modificiranju neuralnih sklopova, a ne na blokiranju meta uključenih u ovisnost o nekoj supstanci. Tako i ibogain i TBG imaju općenit učinak protiv ovisnosti, a ne samo na specifične tvari, kao što je to slučaj kod trenutno dostupnih farmakoterapijskih opcija.

Što dalje?

Ovakva istraživanja bude nadu u to da će medicina u skorije vrijeme na raspolaganju imati učinkovitije metode i lijekove koji mogu pomoći ovisnom pacijentu. Psihoplastogeni, spojevi poput TBG-a, posebno su obećavajući jer ispravljaju patološke nedostatke u mozgu umjesto da samo maskiraju simptome. Međutim, postoji i niz potencijalnih problema. Kao i uvijek, rezultati studija na ljudima možda će biti potpuno drugačiji od studija na životinjama. Također, pristup velikim količinama ibogaina je ograničen – i trenutno se ova biljka pretjerano eksploatira na svojim staništima, a umjetna sinteza je vrlo dugačka (9-16 koraka), ima niske prinose i nije selektivna za djelotvoran enantiomer.