Klormetin: od rata do raka

Godine 1917. u Prvom svjetskom ratu po prvi put je iskorišten iperit, bojni otrov plikavac. Točno 100 godina kasnije, Europska unija je odobrila korištenje derivata ovog plina u liječenju raka. Koja saznanja su dovela ovaj bojni otrov od bojišta do bolnica?

Iperit – kemijsko oružje

Prvi svjetski rat smatra se prvim ratom modernog doba u kojem su se koristila kemijska oružja, a među njima se isticao iperit, kemijskog naziva diklordietil-sulfid. Naziv je dobio po gradu Ypresu u kojem se prvi put koristio, a spada u širu skupinu sumpornih iperita. Sumporni iperiti djeluju kroz nekoliko mehanizama. Oštećuju DNA alkiliranjem i križnim povezivanjem purinskih baza. Zbog cisteinskih skupina, i proteini su podložni križnom povezivanju pod utjecajem iperita, što dovodi do konformacijskih promjena i nepravilnog funkcioniranja enzima. Iperit također pokreće i akutni upalni proces koji dovodi do oksidativnog stresa što u konačnici rezultira apoptozom (staničnom smrću).

Na razini organizma ove promjene očituju se primarno kao plikovi na koži, zbog čega je ovaj plin poznat i kao plikavac ili vezikant (lat. vesicula – mjehurić). Osim toga, pojavljuju se i dugotrajne posljedice kao što su kronična opstruktivna bolest pluća, fibroza pluća, kronični konjuktivitis, abnormalna pigmentacija kože i razni oblici raka. Smatra se da je kroz povijest više od 100 000 ljudi preminulo od stanja uzrokovanim izlaganjem sumpornim iperitima.

Što je klormetin?

Osim sumpornih iperita koji su zabranjeni bojni otrovi, poznajemo i dušikove iperite koji umjesto sumpora u svojoj strukturi sadrže dušik. Nisu bojni otrovi te se istražuju kao lijekovi, a u ovu skupinu spada i klormetin, drugog naziva mekloretamin. Klormetin je sintetsko DNA-alkilirajuće sredstvo. Počeo se istraživati kao potencijalni lijek nakon što je kod vojnika koji su preživjeli napade kemijskim oružjem primijećena limfocitopenija, tj. smanjen broj limfocita.

Lijek protiv raka

Kada je 1940-ih klormetin postao meta istraživanja, vrlo brzo je primijećena njegova djelotvornost u sprječavanju rasta malignih T-limfocita. Mehanizam djelovanja klormetina sličan je mehanizmu djelovanja iperita. Alkilira DNA, pokeće konformacijske promjene u molekuli DNA te uzrokuje pucanje molekule što dovodi do apoptoze malignih stanica. Još jedan važan način uništavanja malignih stanica je izravno potiskivanje mehanizama popravka DNA molekule.

Iako je u prošlosti istraživan njegov efekt na razne vrste malignih bolesti, npr. Hodgkinov limfom, klormetin se danas najčešće koristi za liječenje fungoidne mikoze, vrste limfoma koji zahvaća T-limfocite. Primjenjuje se topikalno u obliku gela ili masti, a smatra se sigurnim za uporabu s manjim nuspojavama od kojih se ističe dermatitis na području primjene.

Klormetin u budućnosti

Istraživanja provedena u zadnjih nekoliko godina otkad je klormetin uveden kao lijek u Europskoj uniji i šire ukazuju na sigurno i efikasno djelovanje ovog lijeka te se on smatra primarnom metodom liječenja za fungoidnu mikozu. Zbog lakoće primjenjivanja te pozitivnog učinka na ovu malignu bolest, klormetin će vjerojatno nastaviti biti važan lijek u onkološkom svijetu.