Kako će farmaceuti omogućiti putovanje u svemir

Područje svemirske medicine još uvijek je novo i neistraženo. Svemirske misije veliki su i zahtjevni projekti koji nailaze na brojne prepreke, a jedna od glavnih je pojava zdravstvenih problema kod astronauta. Još veći problem predstavlja terapija i liječenje nastalih bolesti i upravo tu nastupaju farmaceuti.

Fiziološke promjene uzrokovane ekstremnim uvjetima

Mikrogravitacija i radijacija glavni su uzročnici fizioloških promjena koje uzrokuju brojne zdravstvene probleme. Do promjena dolazi na staničnoj i molekularnoj razni što se onda očituje poremećajima u radu tkiva i organa pa samim time i organskih sustava.

Koje su negativne posljedice radijacije?

Radijacija na Zemlji razlikuje se od radijacije kojoj su izloženi astronauti, međutim posljedice na zdravlje su slične. Ona primarno uzrokuje promjene u živčanom sustavu, razvitak karcinoma, a posebice karcinoma kože, katarakte te akutnog radijacijskog sindroma (ARS). Utjecaj radijacije ovisi o brojnim faktorima kao što su dob, spol, životni stil, genetski faktori i duljina izlaganja što ističe potrebu personaliziranog pristupa liječenju.

Dugotrajna izlaganja radijaciji uzrokuju značajna oštećenja DNA što ostavlja velik utjecaj na humani genom, transkriptom i strukturu kromatina. U istraživanjima koja su provedena na astronautima primijećena je povećana metilacija DNA što potiskuje transkripciju gena. Metilacijske promjene zadržale su se i do četiri mjeseca nakon vraćanja u normalne uvjete. Promjene u strukturi kromosoma odnose se na produljenje telomera kao posljedica aktivacije alternativnog mehanizma produljenja telomera (ALT) karakterističnog za stanice tumora.

Ekstremni svemirski uvjeti najznačajnije djeluju na imunološki sustav. Na to je ukazao povišen broj 17 različitih citokina i kemokina u astronauta koji su dulje boravili izvan Zemljine atmosfere.

Detektiran je povišen broj lipopolisaharida i drugih bakterijskih komponenti u cirkulaciji što ukazuje na bakterijsku translokaciju. Pretpostavka je da radijacija uzrokuje oštećenje integriteta epitela gastro-intestinalnog sustava i omogućuje prelazak bakterija u limfni sustav, jetru, bubrege, slezenu što aktivira imunološki odgovor. Osim radijacije na imunološki sustav negativno utječe i mikrogravitacija. Izmijenjena gravitacijska sile uzrokuje promjene u mikrookruženju koštane srži i timusa što remeti limfopoezu. Dolazi do promjena u stanično posredovanom imunološkom odgovoru, proliferaciji i distribuciji limfocita i produkciji citokina. Sustavno gledano astronauti se vraćaju sa smanjenim brojem imunoloških stanica, povećanom upalom i povećanom osjetljivošću na infekcije.

Na što još utječe mikrogravitacija?

Nadalje, što se tiče mikrogravitacije, ona je odgovorna za prve fiziološke promjene. To su preraspodjela tjelesne tekućine, gubitak krvi i plazme te senzorni poremećaji u vestibularnom sustavu. Period prilagodbe popraćen je mučninom, glavoboljom, gubitkom apetita, povišenom temperaturom, hladnim znojenjem i slično. Daljnja izloženost maloj gravitacijskoj sili uzrokuje gubitak mišićne i koštane mase.

Zbog smanjenja intratorakalnog tlaka pod utjecajem niske gravitacijske sile većina tjelesnih tekućina prelazi u gornji dio tijela što zahtjeva određenu kardiovaskularnu adaptaciju. Dolazi do povećanja udarnog volumena te tzv. preloada i afterloada.

Nagla promjena u gravitacijskoj sili također se pokazala velikim stresorom za mikrobiom gastro-intestinalnog trakta. Bakterije u našem organizmu prolaze kroz iste promjene i za očekivati je da će se i one prilagoditi novim uvjetima, a posebice kod duljih izlaganja mikrogravitaciji. Najčešća posljedica je smanjenje raznolikosti, ali povećanje ukupnog broja bakterija. Prilagodba novim uvjetima također može rezultirati promjenom virulencije i ekspresije rezistentnih gena što povećava rizik od novih infekcija i otežava liječenje.

Trenutačni lijekovi

Posljedično svemu navedenom, astronauti za vrijeme misija često pate od boli, upala, nazalne kongestije, zatvora, poremećaja u spavanje, gastrointestinalnih problema, alergija i slično. Nedostatak specijalizirane osobe otežava liječenje ovih problema zbog čega potrebno osigurati dostupnost velikog broja različitih lijekova za vrijeme svemirskih misija.

Tu uglavnom spadaju antiemetici, analgetici, antialergici, antiresorptivni lijekovi i kontracepcijske pilule, a većinom se koriste preventivno.

U svemirskom medicinskom kitu mogu se pronaći glukokortikoid deksametazon, antihistaminici meklizin i prometazin, antiemetik ondansetron kao i stimulansi kofein i modafinil. Preko 70% astronauta koristi se lijekovima za održavanje ili izazivanje sna poput melatonina i zolpidema. Što se tiče kontracepcijskih pilula u kitu se nalazi norgesrel i etinilestradiol. Njihova konzumacija ima preventivno djelovanje na razvoj endometrioze, dismenoreje, raka endometrija i jajnika te smanjuje gubitak koštane mase. Međutim standardni rizik od venske tromboze povećan je ekstremnim uvjetima.

Od antimikotika u kitu nalazi se samo klotrimazol, a od antivirotika valaciklovir. Kako dolazi do oslabljenja imunološkog sustava česte su reaktivacije latentnih virusa zbog čega samo jedan antivirotik u kitu nije baš logičan. Međutim, astronauti su obavezno prije svake misije imunizirani tako da je valaciklovir dovoljan.

Problemi s trenutačnim lijekovima

Fiziološke promjene pa i sami uvjeti radijacije i mikrogravitacije mogu značajno utjecati na farmakokinetiku, farmakodinamiku i stabilnost lijekova.

Mikrogravitacija utječe na oralnu bioraspoloživost primarno zbog promjena koje uzrokuje u gastro-intestinalnom traktu. One smanjuju apsorpciju lijekova zbog čega određena doza ne ispunjava očekivani terapeutski učinak. Smanjenje tjelesnih tekućina mijenja volumen distribucije lijekova što također pridonosi ovom problemu.

Mnoga istraživanja pokazala su promjenu u ekspresiji i produkciji CYP enzima pod utjecajem mikrogravitacije, međutim mehanizam iza toga još uvijek nije poznat. Činjenica da se više od trećine lijekova u medicinskom kitu metabolizira enzimima jetre još je jedan veliki problem koji zahtjeva daljnja istraživanja kako bi se došlo do potencijalnog rješenja.

Nadalje, zbog preraspodjele tjelesnih tekućina smanjena je renalna perfuzija što dovodi do smanjene ekskrecije lijekova. Smanjenje volumena krvi povezalo se i s interakcijama između lijekova i receptora s negativnim učinkom na farmakodinamiku.

Nešto slabije je izraženo narušavanje stabilnosti lijeka, međutim i dalje je prisutno. Do oštećenja djelatne tvari može doći direktno – ionizirajućim zračenjem ili indirektno – nastankom slobodnih radikala. Nastala šteta ovisi o svojstvima ljekovitih i pomoćnih tvari te vrsti materijala za pakiranje.

Kako do mogućih rješenja?

Očito je da promjene u ljudskoj i mikrobiološkoj fiziologiji ograničavaju tretiranje bolesti u specifičnim uvjetima izvan Zemljine atmosfere. Međutim, mehanizmi iza toga još uvijek nisu dovoljno razjašnjeni, a upravo to je ključ u optimiranju lijekova i terapija. Predloženi su brojni modeli poput „organa na čipu“ koji omogućuju in vitro uzgajanje organa i tkiva u svemirskim uvjetima. Time se pokušavaju bolje objasniti nastale fiziološke promjene.

Iako još uvijek ne znamo kako poboljšati djelovanje lijeka, možemo povećati njegovu stabilnost i poboljšati farmakokinetiku. Kako je radijacija najveći problem u ovom slučaju, najbolji učinak dobiva se korištenjem prikladnog materijala za pakiranje. Pokazalo se da materijali bogati atomima s niskim atomskim brojem npr. vodikom imaju bolja zaštitna svojstva. Skladištenje pri niskim temperaturama također smanjuje rizik od štete uzrokovane radijacijom.

Djelatna tvar može se zaštiti dodatkom antioksidansa i formulacijom mikro i nano sustava. Mikro i nano sustavi za isporuku lijekova prvenstveno štite djelatnu tvar u organizmu, ali uz to povećavaju topljivost, kontroliraju otpuštanje lijeka i omogućuju lokalizirano djelovanje. Primjer su bionano scaffold modeli koji potiču regeneraciju tkiva i kao takvi mogu se iskoristiti za povratak izgubljene koštane mase. Nano sustavi također služe za dijagnostiku npr. nano uređaji koji detektiraju količinu štete u stanici kao posljedicu radijacije.

Što to znači za daljnja istraživanja?

Dakle, interes za istraživanjem svemira postaje sve potrebniji pa tako i popularniji među širom populacijom. Razvitkom novih tehnologija svemirske misije postaju sve dostupnije, ali dulja i dublja istraživanja nisu moguća dok se ne riješe navedeni problemi. Glavnu ulogu u tome imaju farmaceuti, a kako se čini imaju pune ruke posla.