Iako sigurna i učinkovita cjepiva protiv bolesti COVID-19 već postoje, razvoj ostalih novih i raznolikih lijekova bio bi dodatno koristan, posebice u zemljama u razvoju. Osim razvoja i ispitivanja potpuno novih molekula (kao što je primjerice slučaj s molnupiravirom za COVID-19), farmaceutska industrija inače (a COVID-19 nije iznimka) ima praksu ispitivati već postojeće lijekove, samo što ih se ispituje za drugu indikaciju od izvorne. Takva praksa najčešće se naziva engleskim izrazom drug repositioning ili drug repurposing.
Neki od primjera takve prenamjene lijekova uključuju sildenafil (poznatiji pod tržišnim imenom Viagra) za koji se primijetilo da rješava problem erektilne disfunkcije kad se ispitivao njegov učinak na plućnu arterijsku hipertenziju. Talidomid, neslavan po svojim teratogenim učincima na fetuse trudnica kojima je propisan s ciljem suzbijanja anksioznosti i jutarnje mučnine, kasnije je našao svoju primjenu u liječenju multiplog mijeloma i gube. Neki antidepresivi, poput venlafaksina i duloksetina našli su svoju primjenu i u liječenju neuropatske boli.
Od antidepresiva do terapije za COVID-19?
Jedan antidepresiv, fluvoksamin, tako se našao među nizom već korištenih lijekova za koje se pokušalo utvrditi imaju li učinak na tijek bolesti COVID-19. Studija u pitanju, po imenu TOGETHER, uz fluvoksamin je ispitivala i utjecaj hidroksiklorokina, metformina, ivermektina, doksazosina, pegiliranog interferona lambda te kombinacije ritonavir-lopinavir. Fluvoksamin je, čini se, jedini ispao vrlo učinkovit i obećavajuć.
Fluvoksamin, kao što je već ranije spomenuto, spada u skupinu antidepresiva. Točnije, fluvoksamin je inhibitor ponovne pohrane serotonina (skupine lijekova poznate pod engleskom kraticom SSRI). Djeluje još i kao agonist σ-1 receptora. Najčešće se koristi u liječenju depresije i opsesivno-kompulzivnog poremećaja, no ponekad se propisuje i u indikacijama poput PTSP-a ili paničnog poremećaja. Postoji nekoliko studija na miševima koje su pokazivale kako fluvoksamin može smanjiti upalu uslijed sepse, što je motiviralo jednu od istraživačica i koautorica istraživanja da vidi može li se tako nešto aplicirati na ljude i na COVID-19.
Dizajn studije
Istraživanje su u suradnji proveli istraživači iz SAD-a, Kanade i Brazila, a sama studija je provedena u Brazilu, u 11 različitih mjesta. Radilo se o placebom kontroliranoj, randomiziranoj dvostruko slijepoj kliničkoj studiji koja je procjenjivala učinkovitost prenamijenjenih lijekova među visokorizičnim odraslim pacijentima. Specifičnije, u studiju su uključene osobe kojima je utvrđena zaraza SARS-CoV-2 virusom starije od 18 godina s barem jednim predisponirajućim faktorom za razvoj težeg oblika bolesti (hipertenzija, dijabetes, kardiovaskularne bolesti, plućne bolesti, astma, pušenje, pretilost, stadij IV kronične bubrežne bolesti ili dijaliza, transplantacija nekog organa, karcinom trenutno ili u anamnezi te imunosupresivna terapija). Uz to, da bi mogli biti uključeni u studiju, pacijenti su morali biti necijepljeni. Drugim riječima, primitak ikoje doze cjepiva je, uz respiratornu bolest nekog drugog uzroka, te trenutno korištenje SSRI-ja ili neliječenu psihijatrijsku bolest, bio isključujući kriterij.
Kao kontrola, placebo je podrazumijevao pružanje svih inače korištenih terapijskih mjera uz iznimku fluvoksamina. Ukratko, smrti povezane s bolesti COVID-19 pale su za oko 90%, a potreba za skrbi u jedinicama intenzivne njege pala je za oko 65%. Točnije, primarni ishod studije koji se mjerio bio je taj je li pacijent trebao provesti više od 6 sati pod promatranjem u hitnom okruženju ili u jedinici intenzivne njege, odnosno je li pacijent bio upućen na daljnju hospitalizaciju unutar idućih 28 dana. Sekundarni ishodi koji su se mjerili bili su viralni klirens, vrijeme do kliničkog poboljšanja, broj dana s respiratornim simptomima, vrijeme do hospitalizacije, sveukupni mortalitet te nuspojave i ostali štetni događaji.
Rezultati studije i njihove implikacije
Na kraju se 79 od 741 (11%) osoba u skupini koja je primala fluvoksamin dogodio događaj povezan s primarnim ishodima (posjet hitnoj ili hospitalizacija), dok su u skupini koja je primala placebo te brojke 119 od 756 (16%). U prvoj skupini zabilježena je jedna smrt, dok ih je u drugoj bilo 12. Od ostalih sekundarnih ishoda, nisu zabilježene statistički značajne razlike.
Općenito, ovi rezultati uzrokovali su uzbuđenje u znanstvenoj zajednici, a i šire – na pomolu je potencijalno nova i učinkovita terapija za COVID-19 u ranoj fazi bolesti. (U kasnoj fazi bolesti za bolničko liječenje odobreni su deksametazon i remdesivir). Jedina terapija koju središnje zdravstvene institucije u zapadnom svijetu preporučuju u ranom tijeku bolesti monoklonska su protutijela. Međutim, njihova uporaba ograničena je dvjema preprekama: kao i sva biološka terapija, relativno su skupa, a nije ih ni lako primjenjivati, pogotovo ondje gdje su sofisticirani bolnički kapaciteti ograničeni.
Fluvoksamin je, s druge strane, konvencionalnija terapija (dolazi u obliku oralnih tableta), te je već stariji lijek, što znači da mu je istekla patentna zaštita pa postoje jeftinije generičke opcije. Jedna tableta košta oko 0.4 dolara, što bi značilo da terapija 10 dana košta 4 dolara. To bi učinilo ovaj oblik terapije prihvatljivim i u zemljama u razvoju.
Na što treba obratiti posebnu pažnju?
Međutim, postoje i neki potencijalni problemi, i s dizajnom studije i s implikacijama. Primjerice, dok se inače u kliničkim studijama ovakve vrste kao mjera najčešće koristi sama hospitalizacija, u ovom slučaju se ishod mjerio nešto drugačije, kao što je ranije navedeno. Tome je bilo tako zbog specifičnosti situacije u Brazilu. Naime, zbog preopterećenosti i generalne manjkavosti zdravstvenog sustava, medicinska skrb oboljelima od COVID-19 često nije pružana u klasičnom bolničkom okolišu, već u specifično za to uspostavljenim centrima koji služe za pružanje hitne medicinske pomoći, primaju pacijente u svim stadijima bolesti, te provode i stacionarno i ambulantno liječenje. Zbog specifičnosti brazilske situacije, treba provjeriti hoće li se rezultati studije mijenjati ako bude ponovljena u nekoj drugoj državi. Nadalje, nekoliko desetaka sudionika studije izašlo je iz studije zbog nuspojava. Nuspojave fluvoksamina uključuju glavobolju, mučninu, proljev i poremećaje seksualne funkcije. Također, s obzirom da su u studiju bili uključeni samo necijepljeni, nepoznat je utjecaj na takozvane breakthrough infekcije kod cijepljenih.
Na kraju, ostaje za vidjeti hoće li fluvoksamin postati još jedno oružje u arsenalu za suzbijanje COVID-19. Niz istraživanja zasigurno slijedi, među kojima će se vjerojatno ispitivati jesu li ljudi koji uzimaju fluvoksamin za neku od psihijatrijskih dijagnoza bili nešto zaštićeniji od generalne populacije. Također, još jedan lijek, molnupiravir isto ima nekoliko studija koje idu u prilog njegovoj učinkovitosti u ranim fazama bolesti. To otvara potencijalnu stazu i kombiniranim terapijama protiv bolesti COVID-19.
Literatura
2. Sukhatme VP et al. Fluvoxamine: A Review of Its Mechanism of Action and Its Role in COVID-19, Frontiers in Pharmacology, 2021, 12, 652-688.
3. Figgit DP, McClellan KJ et al. Fluvoxamine. An updated review of its use in the management of adults with anxiety disorders, Drugs, 2000, 60, 925-954.
4. Rosen DA et al. Modulation of the sigma-1 receptor–IRE1 pathway is beneficial in preclinical models of inflammation and sepsis, Science Translational Medicine, 2019, 11.
5. Treatments for COVID-19, www.health.harvard.edu, pristupljeno 25.11.2021.