FDA rekla DA novom lijeku za Duchennovu distrofiju

Dana 12. prosinca 2019. FDA (engl. Food and Drug Administration) je odobrila novi „spas“ za oboljele od Duchennove mišićne distrofije.  Posebnost golodirsena leži u činjenici da predstavlja prvi lijek za terapiju podvrste ove bolesti na način da unaprjeđuje životnu kvalitetu onih kod kojih je prisutna mutacija egzona 53.

 

Odobrenjem novog lijeka, čak 8% više ljudi dobiva novu priliku za borbu protiv Duchennove mišićne distrofije.

 

Što je Duchennova mišićna distrofija?

Općenito, mišićne su distrofije nasljedne progresivne bolesti, koje uzrokuju degeneraciju mišićnih stanica i slabljenje mišića. Duchennov oblik zahvaća mišiće ramenog obruča, zdjelice i fleksore vrata te, uključujući i Beckerov tip, pripada distrofinopatijama.

Distrofinopatije su skupina mišićnih distrofija nastale kao posljedica mutacije na X-vezanom distrofinskom genu, što rezultira gubitkom ekspresije proteina distrofina, čija je ključna uloga održanje citoskeleta mišićnih stanica. Za razliku od Beckerove koja je blaža i rjeđa, Duchennova se distrofija javlja učestalošću od 1 na 3.500 muške novorođenčadi (neovisno o etičkoj ili rasnoj pripadnosti), dok su žene uglavnom samo nositeljice gena.

Prvi se simptomi zamjećuju vrlo rano, između treće i pete godine života. Uzimajući u obzir pogoršanje stanja odmicanjem vremena, djeci su već do ranog puberteta potrebna i kolica. Nadalje, laboratorijskim testiranjem prvenstveno aktivnosti kreatin kinaze (enzima ključnog u energetskoj opskrbi mišića, srca i živčanog tkiva), dolazi do jednostavne uspostave dijagnoze. Osim toga, Duchennova mišićna distrofija znatno utječe na životni vijek – oboljeli najčešće umiru u dobi između 20 i 30 godina.

Zahvaljujući svojoj velikoj strukturi, koju čini 80-ak egzona i 2,5 milijuna parova baza, distrofin dobiva titulu jednog od najvećih ikada otkrivenih ljudskih gena. No, upravo navedeni brojni egzoni podliježu (najčešće) delecijama te dolazi do lakših ili težih kliničkih slika, ovisno radi li se o „in frame“ ili „out of frame“ mutacijama. Primjerice, delecije egzona 48-53 uvelike pogoduju i razvoju kardiomiopatije – čak 90% pacijenata ima patološki promijenjen EKG (elektrokardiogram).

 

Evaluacija lijeka dvodijelnom kliničkom studijom

Prvi se dio ispitivanja provodio na 12 pacijenata, od kojih je osmero primalo odobreni lijek, a preostali placebo. Nakon završene prve faze, istih 12 pacijenata sudjelovalo je i u drugom dijelu, uključujući i 13 novih osoba, koje prethodno nisu primale lijek. Svih 25 osoba dobivalo je isključivo testirani lijek, čime su završetkom studije primijećeni značajni rezultati. Naime, zamijećen je porast razine distrofina za 0.10% u odnosu na normalnu razinu, a promatrajući dulje vremensko razdoblje (minimalno 48 tjedana), povećanje je iznosilo 1.02%.

No, osim znatnih dostignuća, primijećene su i brojne nuspojave. Glavobolja, kašalj, abdominalna bol, osip, mučnina, samo su neke od posljedica konzumacije ispitivanog lijeka.

Nakon provedenih ispitivanja i na životinjama, zabilježen je i utjecaj na renalnu funkciju, čime se savjetuje kontrola bubrega tijekom primanja lijeka.

 

Djelovanje i struktura golodirsena

Golodirsen je antisense oligonukletid iz PMO (fosforodiamidat morfolin oligomer) razreda. Ukoliko je na određenom dijelu DNA prisutna mutacija, procesom transkripcije nastaje mRNA iz koje će, u konačnici, procesom translacije nastati mutirani, a vrlo često i nefunkcionalni protein.

Kada govorimo o distrofinu, procesom transkripcije dijela DNA koji kodira protein distrofin nastaje pre-mRNA u čijoj su strukturi nanizani brojni egzoni (dijelovi mRNA koji sudjeluju u formiranju proteina) između kojih se nalaze introni (dijelovi mRNA koji ne sudjeluju u formiranju proteina). Iz pre-mRNA izrezuju se introni te ostaju nanizani egzoni (u tom slučaju više ne govorimo o pre-mRNA, već o mRNA) iz kojih se, procesom translacije, formira protein. Ukoliko je prisutna mutacija na nekom od egzona, protein će biti nefunkcionalan, što može rezultirati mišićnom distrofijom. Cilj terapije je „preskočiti“ mutirani egzon prilikom procesa translacije, čime će nastati „kraći“, ali funkcionalni distrofin.

Golodirsen nije ništa drugo već slijed nukleotida, točnije oligonukleotid, čije su baze komplementarne s onim dijelom mRNA gdje je prisutna mutacija koja uzrokuje pojavu Duchennove distrofije, točnije egzona 53. Povezivanjem komplementarnih baza golodirsena i dijela mRNA poznatiji kao egzon 53, onemogućena je translacija tog dijela mRNA u nefunkcionalni produkt. Dakle, jednostavno rečeno, vezanjem golodirsena za egzon 53 na mRNA onemogućena je translacija samo tog dijela mRNA te će nastati „kraći“, ali funkcionalan distrofin.