Jedan od glavnih problema za znanstvenike danas je isporuka novih proizvoda generiranih genomskom i proteomskom revolucijom – obično velikih, hidrofilnih i nestabilnih proteina, oligonukleotida i polisaharida.[1] Glavna prepreka za peroralnu primjenu ovih lijekova kao potencijalnih terapijskih sredstava je njihov opsežni metabolizam i nestabilnost u kiselom mediju koji rezultiraju neadekvatnom i nepravilnom apsorpcijom. Parentalni put primjene je jedini put koji prevladava sve ove nedostatke, ali su takve formulacije skupe, imaju najmanju prihvatljivost kod pacijenata, zahtijevaju ponovljenu primjenu, uz druge opasne učinke povezane s ovim putem. Farmaceutska tehnologija stoga mora razmotriti nove strategije za učinkovitu isporuku ovih biofarmaceutskih proizvoda.
Alternativu parenteralnoj predstavljaju trandermalna i transmukozna primjena lijekova. Među različitim dostupnim mukoznim mjestima, sluznica usne šupljine je najprikladnija i lako dostupna te nudi mogućnost za lokalnu i sistemsku primjenu. Prednost nad transdermalnom primjenom je prostranstvo glatkih mišića koji su relativno nepokretni, a obilno prokrvljeni, brzo vrijeme oporavka nakon izlaganja stresu (5-6 dana)[2] i skoro odsutnost Langerhansovih stanica (imunosne stanice u koži). Izravan pristup sistemskoj cirkulaciji, kroz unutarnju jugularnu venu, zaobilazi metabolizam prvog prolaska kroz jetru što osigurava visoku bioraspoloživost. Nadalje, ovi oblici se sami primjenjuju, jeftini su i imaju visoku prihvaćenost među pacijenatima.
Anatomija i fiziologija usne šupljine
Unutrašnjost usta podijeljena je na dvije regije – vanjsko i unutarnje usno predvorje (lat. vestibulum oris). Bukalna vrećica (vanjski vestibulum) je prostor između obraza ili usana i zubi, dok je sama usna šupljina (unutarnji vestibulum) smještena iza zuba. Sluznica usne šupljine sastoji se od pločastog slojevitog epitela, bazalne membrane, lamine proprie i submukoze. Može biti nekeratinizirana kakva je bukalna sluznica ili keratinizirana kakva je sluznica gingive. Slinu luče tri glavne žlijezde slinovnice (parotidna, submaksilarna i sublingvalna) te manje žlijezde slinovnice koje se nalaze u ili odmah ispod bukalne sluznice. Funkcija sline je podmazivanje usne šupljine, olakšavanje gutanja, sprječavanje demineralizacije zubi, probava ugljikohidrata, regulacija oralne mikroflore, održavanje optimalnog pH (obično neutralan) i obnova mekog tkiva. Čovjek tipično proizvodi jednu litru sline na dan. Protok sline u mirovanju je 0,5 ml/min i može se povećati na više od 7 ml/min nakon maksimalne stimulacije parasimpatičkog sustava (npr. u iščekivanju hrane).[1]
Bukalna isporuka lijekova
Bukalna sluznica oblaže unutarnju stranu obraza, a bukalne formulacije se stavljaju u usta između gornje gingive i obraza za liječenje lokalnih i sistemskih stanja. Lokalna isporuka lijekova se koristi za liječenje stanja kao što su gingivitis, oralna kandidijaza, oralne lezije, zubni karijes i kserostomija (suhoća usta). S druge strane, sustavna isporuka dovodi lijek u sistemsku cirkulaciju izbjegavajući učinak metabolizma prvog prolaska kroz jetru, te kiselog pH i probavnih enzima gastrointestinalnog trakta. Ovakvom isporukom lijekova postiže se relativno brz početak djelovanja, u odnosu na peroralnu primjenu lijekova, a formulacija se može jednostavno ukloniti ukoliko je potrebno obustaviti terapiju.
Apsorpcija lijekova kroz bukalnu sluznicu
Permeabilnost različitih regija usne šupljine varira uvelike zbog raznolikih struktura i funkcija. Općenito se temelji na relativnoj debljini i stupnju keratinizacije tkiva. Sublingvalno područje najmanje keratinizirano, slijedi bukalno područje, dok su palatalno i dentalno područje najviše keratinizirani. Procijenjena je permeabilnost bukalne sluznice 4-4000 puta veća od permeabilnosti kože.[2]
Lijekovi koji se unose kroz usnu šupljinu apsorbiraju se u mrežaste i jugularne vene, a zatim dreniraju u sistemsku cirkulaciju zaobilazeći prvi prolazak kroz jetru. Dva su moguća načina apsorpcije lijeka kroz pločasti slojevit epitel sluznice: transcelularni (kroz stanicu) i paracelularni (između stanica). Najčešće je riječ o paracelularnom putu kroz međustanične lipide, ali put apsorpcije ovisi o fizikalno-kemijskim svojstvima molekule lijeka. Općenito, male lipofilne molekule (logP=1.6-3.3) se najbrže apsorbiraju, dok je apsorpcija molekule veće lipofilnosti, zbog njihove slabe topljivosti, ograničena. Dakle, većina lijekova koji se uspješno isporučuju kroz bukalnu sluznicu su male i lipofilne molekule. Veliku ulogu će imati i pH sline (utjecaj na molekularni naboj, posljedično na koeficijent raspodjele i apsorpciju).
Dizajn formulacija
Izazovi s kojima se suočava bukalna isporuka lijekova obično su povezani s tim je li potrebno lokalno ili sustavno djelovanje. Za lokalnu terapiju brza eliminacija lijekova zbog ispiranja slinom ili uzimanja hrane može dovesti do potrebe za čestim doziranjem. Nejednolika raspodjela lijekova u slini nakon oslobađanja iz krutog ili polučvrstog oblika može značiti da neka područja usne šupljine možda neće dobiti učinkovite doze lijeka. I za lokalno i sustavno djelovanje, prihvatljivost za pacijenta u smislu okusa, iritacije i “osjećaja u ustima” veliki je problem kojeg se ne smije smetnuti s uma prilikom dizajna formulacije.
Za sustavnu primjenu relativna nepropusnost sluznice u odnosu prema apsorpciji lijeka, posebno za velike hidrofilne biofarmaceutike, predstavlja veliki izazov. Iako takve velike molekule imaju slabu permeabilnost, tehnologija je tome doskočila primjenom pojačivača apsorpcije. Oni mogu djelovati putem brojnih mehanizama, kao što je povećanje fluidnosti stanične membrane, ekstrakcija inter/intracelularnih lipida, mijenjanje staničnih proteina ili površinskih mucina. Najpoznatiji pojačivači apsorpcije su masne kiseline, žučne soli i surfaktanti, a sve se češće koriste i razni polimeri. Također se mogu koristiti i inhibitori enzima koji bi inače razgradili biofarmaceutike.
Vrste formulacija
Iako je niz formulacija dostupan za primjenu unutar usne šupljine, općenito se bukalna šupljina koristi kao mjesto za produženu isporuku lijeka. U tu svrhu, formulacije su najčešće bioadhezivne što znači da obično sadrže ljepljivi materijal u koje je lijek ugrađen. Bukalni bioadhezivni sustavi uključuju: tablete, filmove, flastere, polukrute oblike (gelovi, masti, žvakaće gume), tekućine (vodice za ispiranje, sprejevi) i čestice (aerosoli).
Bukalne tablete mogu oslobađati lijek višesmjerno (u usnu šupljinu ili kroz sluznicu) ili jednosmjerno (samo kroz sluznicu). Kao i bukalne tablete, filmovi i flasteri mogu biti višesmjerni ili jednosmjerni. Budući da su tanki i fleksibilni, obično su manje nametljivi i prihvatljiviji za pacijenta. S druge strane, njihova tankoća znači da su više osjetljivi na prekomjernu hidrataciju i gubitak ljepljivih svojstava. Čestice se obično isporučuju kao vodena suspenzija, ali se mogu nanijeti i aerosolom ili ugraditi u pastu ili mast. Imaju prednost što su relativno male i stoga je vjerojatnije da će biti prihvatljive za pacijenta. Međutim, ukupna doza lijeka možda neće biti zadržana na sluznici, kao što je slučaj kod flastera ili tableta. Polukruti oblici obično sadrže bioadhezivni polimer i lijek otopljene ili suspendirane u vodenoj ili nevodenoj bazi. Prednost tekućih oblika je da se trenutno raspodjeljuju po cijeloj usnoj šupljini. To je ujedino i njihov nedostatak jer ne nude produljenu, ciljanu dostavu kontroliranih količina djelatne tvari.
Zaključak
Današnja farmaceutska industrija suočava se s izazovom da proizvede učinkovite terapijske sustave koje su prihvatljivi i liječnicima i pacijentima.[4] Stoga se uviđa potreba za istraživanjem novih sustava za isporuku lijekova kako bi se ponudile održive alternative za postizanje boljih terapijskih ishoda. Iz financijske i globalne zdravstvene perspektive, injekcijski lijekovi su skupi, često dovode do ozbiljnih neželjenih učinaka, a prihvatljivost od strane pacijenata nije velika. Zato su potrebne jeftine formulacije s boljom biodostupnošću. Poboljšane metode otpuštanja lijeka transmukoznim i transdermalnim metodama od velike su važnosti. Takvim se putovima može potpuno eliminirati čimbenik boli povezan s parenteralnim putevima primjene lijeka. Bukalni adhezivni sustavi nude nebrojene prednosti u smislu pristupačnosti, primjene, zadržavanja i uklanjanja, niske enzimske aktivnosti, ekonomičnosti i visoke prihvatljivosti u pacijenata. Također su i koristan način primjene u bolesnika u nesvjesnom stanju (npr. kada je gutanje otežano). Tu priča ne staje, jer se puno istraživanja provodi u razvoju bukalnih terapijskih sustava za dostavu biofarmaceutika i cjepiva. Iako je parenteralni put danas najčešći način isporuke cjepiva, potencijal u bukalnim formulacijama leži u dvostrukoj zaštiti – izazivanju i lokanog i sistemskog imunosnog odgovora.[3] Zaključno, bukalna sluznica može se smatrati obećavajućim mjestom za učinkovitu, sigurnu i neinvazivnu transmukoznu primjenu lijekova.
Literatura
2 Sudhakar Y, Kuotsu K, Bandyopadhyay AK. Buccal bioadhesive drug delivery – a promising option for orally less efficient drugs. J Control Release. 2006, 114(1), 15-40
3 Giannola LI, De Caro V, Sutera FM. Buccal drug delivery: what’s new and what does the future hold? Ther Deliv., 2014, 5(9), 965-968
4 Pathan SA et al. Buccoadhesive drug delivery systems-extensive review on recent patents. Recent Pat Drug Deliv Formul., 2008, 2(2), 177-188
5 Hearnden V et al. New developments and opportunities in oral mucosal drug delivery for local and systemic disease. Adv Drug Deliv Rev., 2012, 64(1), 16-28
6 Montenegro-Nicolini M, Morales JO. Overview and Future Potential of Buccal Mucoadhesive Films as Drug Delivery Systems for Biologics. AAPS PharmSciTech., 2017, 18(1), 3-14
7 Uddin MN, Allon A, Roni MA, Kouzi S. Overview and Future Potential of Fast Dissolving Buccal Films as Drug Delivery System for Vaccines. J Pharm Pharm Sci., 2019, 22(1), 388-406