U ljudskom organizmu postoji ogroman broj enzima koji održavaju funkciju našeg organizma. Enzimi su zapravo peptidne strukture, odnosno sastavljeni su od aminokiselina. Kako postoji 20 aminokiselina koje se međusobno mogu vezati na ogroman broj načina, iz čega onda proizlazi i sam 3D oblik enzima (odnosno njegova tercijarna i kvarterna struktura), neki enzimi mogu međusobno biti jako slični strukturno, a da pritom u organizmu obavljaju potpuno drugačije funkcije. Već iz ovoga možemo pretpostaviti na koji način to uvelike otežava pametni dizajn lijekova kojim nastojimo sintetizirati molekule koje će se vezati samo na one enzime koje ciljamo.
Primjer skupine u kojoj se pojedini enzimi razlikuju u svojoj strukturni više ili manje značajno su i fosfodiesteraze (PDE). Fosfodiesteraze su enzimi čija je uloga na staničnoj razini kontolirana brojnim regulatornim mehanizmima, a zahvaljujući velikom broju domena unutar samog tog enzima, alosteričko vezanje molekula koje se u danom trenutku nađu u njihovoj blizini može potaknuti ili inhibirati funkciju fosfodiesteraze. PDE su enzimi koji kidaju fosfodiestersku vezu na molekulama, a mi ćemo se zadržati na cikličkim PDE, odnosno enzimima koji inhibiraju funkciju cikličkih nukleotida (cikličkog adenozin monofosfata=cAMP, cikličkog gvanozin monofosfata=cGMP,…), što za stanicu ima različite posljedice. Primjerice, inhibitori PDE5 jedna su skupina vazodilatatora koji se koriste u terapiji plućne hipertenzije, ali i u terapiji erektilne disfunkcije.
Prvo da pojasnimo njihovu funkciju: u mišićnim stanicama stijenki krvnih žila kao odgovor na povišenje koncentracije endogenog NO (dušikovog monoksida) aktivira se enzim gvanilat ciklaza koji (kako i samo ime kaže) prevodi GMP u ciklički GMP (cGMP). Taj cGMP potom smanjuje kontrakciju tih mišića što kao posljedicu ima vazodilataciju i time sniženje krvnog tlaka. Problem je u tome da je cGMP kratkoživuća molekula, odnosno nju vrlo brzo razgrade upravo fosfodiesteraze iz cGMP ponovno u GMP koji više ne uzrokuje vazodilataciju. U terapiji plućne hipertenzije koristimo inhibitore fosfodiesteraze 5 (PDE5) – sildenafil, vardenafil, tadalafil i avanafil. Ista ta PDE5 nalazi se i u nevaskularnom tkivu i arterijama kavernoznog tijela penisa pa neke od tih inhibitora koristimo i kod erektilne disfunkcije – sildenafil poznatiji kao Viagra i vardenafil poznatiji kao Levitra.
Veliki problem koji je primijećen kao nuspojava ovih inhibitora PDE su problemi s vidom koji uključuju zamagljenost vida, promjene u raspoznavanju boja, konjuktivalnu hiperemiju, fotofobiju i u ekstremnim slučajevima oštećenje vidnog živca. Zašto je tome tako?
Na početku teksta spomenuli smo kako unutar neke skupine enzima može postojati više enzima koji su u svojoj strukturi slični. Cikličke fosfodiesteraze dolaze u 11 izoformi, a njihova zastupljenost u različitim organskim sustavima je raznovrsna. Tako je PDE5 koju smo našli u pulmonarnoj vaskulaturi i arterijama kavernoznog tijela slična PDE6 koja je jako zastupljena u retini oka. Vrlo dugo nismo znali koja je točno razlika između nekih od ovih 11 PDE, što kao posljedicu ima više ili manje neselektivne lijekove. Prošlog su tjedna u časopisu Science Advances znanstvenici s University of California objavili studiju u kojoj opisuju točne karakteristike PDE6 po kojima se ona razlikuje od PDE5. Izolirali su i pročistili PDE6 te korištenjem krio-elektronske mikroskopije pronašli regije koje nalikuju na udice unutar samog enzima, a koje su odgovorne za nuspojave. Inhibitori PDE5 alosterički se vežu na te regije PDE6 što uzrokuje njenu konformacijsku promjenu i promijenu funkcije, odnosno pojavu navedenih nuspojava. Kod alosteričkog vezanja, efektorska molekula (u našem slučaju inhibitori PDE5) se vežu na PDE, ali ne na katalitičko mjesto enzima (dio enzima koji vrši njegovu funkciju, u kojem se događaju ključne reakcije) niti na vezno mjesto (mjesto na koje se inače veže supstrat enzima), već na neko sporedno mjesto zbog kojeg dolazi do konformacijske promjene (promjene u njegovoj 3D usmjerenosti i obliku).
Ovo novo otkriće i saznanje poslužit će, nadamo se, farmaceutskoj industriji za razvoj selektivnijih inhibitora fosfodiesteraza.
