Zašto stare naše stanice?

Pojava bora i staračkih pjega ljude asocira na starost kojoj se pridružuju osjećaji straha od budućnosti, smrti pa čak i odbačenosti. No, je li starost nužno loša? Što se događa u našem organizmu tijekom godina i zašto stare naše stanice?

Stanična senescencija ili stanično starenje

Stanično starenje je ireverzibilno zaustavljanje rasta i proliferacije stanica koje se događa kao odgovor na različite endogene i egzogene stresove, a to su najčešće erozija telomera, oštećenje DNA, oksidativni stres i onkogena aktivacija. Ono je ireverzibilno jer nikakvi poznati fiziološki podražaji ne mogu pokrenuti stanice starenja da ponovno uđu u stanični ciklus. Gubitak funkcije stanica događa se na molekularnoj, staničnoj, tkivnoj i organskoj razni, a značajka je svih organizama koji stare. Odgovoran je za procese kao što su supresija tumora, popravak tkiva, embriogeneza i starenje organizma. Ove stanice pokazuju visoku metaboličku aktivnost, ostaju održive i aktivno potiskuju apoptozu te se morfološkim i molekularnim obilježjima razlikuju od ostalih stanica. Obilježja staničnog starenja uključuju produljeno zaustavljanje staničnog ciklusa, transkripcijske promjene, stjecanje bioaktivnog sekretoma poznatog kao sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP), makromolekularno oštećenje te promjene u organizaciji kromatina i ekspresiji gena.

Iako je stanično starenje normalno obrambeni mehanizam protiv razvoja tumora, prisutnost ili postojanost velikog broja stanica koje stare mogu potaknuti progresiju tumora zbog upale, poremećaja tkiva i signala rasta zbog SASP-a. Opterećenje starim stanicama je malo kod mladih pojedinaca, ali se povećava sa starenjem u nekoliko tkiva, uključujući masno tkivo, skeletne mišiće, bubrege i kožu. Do nakupljanja senescentnih stanica može doći zbog raznih kroničnih bolesti povezanih sa starenjem, oksidativnog stresa, faktora razvoja, kroničnih infekcija (npr. virus humane imunodeficijencije [HIV]), određenih lijekova (kemoterapija ili određenih inhibitora HIV proteaza) i izloženosti zračenju. Degeneracije koje uzrokuju nakupine senescentnih stanica su sarkopenija, ateroskleroza, zatajenje srca, osteoporoza, plućna insuficijencija, zatajenje bubrega, neuralna degeneracija i druge neurodegenerativne bolesti kao što su Alzheimerova i Parkinsonova bolest.

Biomarkeri koji upućuju na starenje

Glavno ograničenje u području starenja je nedostatak jedinstvenih, univerzalnih ili model-specifičnih biomarkera za identifikaciju starenja stanica u kulturi ili uzorcima tkiva. Trenutno se identifikacija senescentnih stanica oslanja na kombinaciju višestrukih markera koji, kada su prisutni istovremeno, mogu razlikovati stabilno zaustavljene senescentne stanice od mirnih ili diferenciranih dvojnika. Prvi i još uvijek najčešće korišteni biomarker za otkrivanje senescentnih stanica u kultiviranim stanicama i u svježim uzorcima tkiva je nakupljanje lizosomskog enzima nazvanog β-galaktozidaza povezana sa starenjem (SA-β-gal). Još jedna osobitost senescentnih stanica je abnormalno povećana i ravna morfologija stanica s neproporcionalnim povećanjem omjera citoplazme i jezgre.

Što nakon oštećenja DNA?

Kako bi očuvale cjelovitost genoma, stanice reagiraju na oštećenje DNA uključivanjem u kaskadu pojačanja signala zvanu DDR (DNA damage response) kako bi blokirale napredovanje staničnog ciklusa i potaknule popravak oštećenja DNA. Ako su oštećena mjesta u proliferirajućim stanicama pravilno fiksirana, stanični ciklus će se brzo nastaviti. Inače, nepopravljeno oštećenje može dovesti do produljene aktivacije DDR-a, što se na kraju pretvara u ireverzibilni prekid staničnog ciklusa (starenje) ili programiranu smrt stanice (apoptoza).

Stanični ciklus

Smatra se da do zaustavljanja rasta senescentnih stanica dolazi blokiranjem staničnog ciklusa u G1 fazi kako bi se spriječilo pokretanje replikacije DNA u oštećenim stanicama. No, one se mogu zaustaviti i u G2 fazi kako bi blokirale mitozu u prisutnosti oštećenja DNA. Kako se ovo zaustavljanje staničnog ciklusa pokreće da bi se osiguralo da oštećene ili transformirane stanice ne šire mutacije, njegovo održavanje mora biti strogo kontrolirano.

Skraćivanje telomera

Jedan od prvih i najbolje opisanih mehanizama indukcije staničnog starenja je skraćivanje telomera. Kako standardni aparat za replikaciju DNA ne može u potpunosti duplicirati krajeve kromosomske DNA, u nedostatku mehanizama za održavanje telomera kao što je ekspresija telomeraze ili rekombinacija među telomerima, telomere se skraćuju sa svakim krugom replikacije DNA. Ispod određene duljine, gubitak faktora za pokrivanje telomera ili zaštitnih struktura čini kritično kratke telomere sličnim oštećenjima DNA i tako se pokreće DDR. Jedna ili nekoliko DDR signalizirajućih telomera dovoljni su za pokretanje staničnog starenja.

Mitohondrijske disfunkcije i stanično starenje

Povećani oksidativni stres u starim stanicama povezan je s nakupljanjem disfunkcionalnih mitohondrija. Doista, stare stanice karakteriziraju promjene u mitohondrijskoj masi, membranskom potencijalu i morfologiji mitohondrija. Disfunkcionalni mitohondriji mogu igrati važnu ulogu u uspostavljanju starenja, budući da smanjenje mitohondrijskih sirtuina, skupine evolucijski očuvanih proteina koji reguliraju starenje kod različitih vrsta, kao i selektivna kemijska inhibicija mitohondrijske funkcije, pokreću starenje.

Stanično starenje u Alzheimerovoj bolesti

Vjeruje se da stanično starenje, stanje trajnog zaustavljanja rasta stanica, značajno pridonosi starenju i bolestima povezanim sa starenjem, uključujući Alzheimerovu bolest. Senescentni astrociti, mikroglija, endotelne stanice i neuroni otkriveni su u mozgu bolesnika i životinjskih modela s Alzheimerovom bolešću. Uklanjanje ostarjelih stanica genetski ili farmakološki poboljšava neuropatologije izazvane β-amiloidnim peptidom i Tau-proteinima te poboljšava pamćenje kod modela miševa, što ukazuje na središnju ulogu staničnog starenja u patofiziologiji Alzheimerove bolesti. Iako prikupljeni dokazi podupiru ulogu staničnog starenja u bolesti, mehanizmi koji potiču stanično starenje i kako stare stanice doprinose neuropatofiziologiji Alzheimerove bolesti ostaju uglavnom nepoznati.

Stanično starenje – neophodan proces za preživljavanje

Kako i sam naziv kaže, starenje nas može potaknuti na razmišljanje o proživljenoj prošlosti i o kraju našega života. No, starenje u organizmu nam pomaže u supresiji tumora i razumijevanju raznih bolesti. Iako pojam stanične senescencije još nije dovoljno istraživan, vjerojatno će u budućnosti imati obećavajući pristup učinkovitom liječenju bolesti povezanih sa starenjem.