Hipotireoza se definira kao stanje hipometabolizma uzrokovano smanjenim djelovanjem hormona štitnjače, odnosno tiroksina (T4) i trijodtironina (T3). Posljedica toga jest usporavanje gotovo svih reakcije u organizmu i mentalna zaostalost. Prevalencija spontane hipotireoze iznosi 1-2% i raste s dobi dok čak 10% žena i 3% muškaraca starijih od 60 godina ima subkliničku hipotireozu. Kroz povijest javili su se različiti pokušaji liječenja hipotireoze koji se općenito dijele na kombiniranu terapija te terapiju lijekom levotiroksinom. Kombinirana terapija podrazumijeva istovremenu primjenu T3 i T4 u obliku prirodnih ili sintetskih pripravaka. Prirodni pripravci su suhi prah štitne žlijezde (eng. dessicated thyroid, DT), izolirani tireoglobulin (Tg)  i ekstrakt štitnjače. Kombinirana terapija također može biti sintetska pri čemu se T3 i T4 kemijski proizvode u obliku jedne kombinirane ili dvije pojedinačne tablete. Levotiroksin je L-oblik tiroksina koji se koristi kao monoterapija te se dobiva sintetskim putem.

Prvi pokušaji liječenja

Hipotireoza kao bolest na zapadu je prepoznata u drugoj polovici 19-og stoljeća kada se nedostatak štitnjače i manjak joda počeo povezivati s kretenizmom i miksendemom. Nasuprot tome Kinezi su već u 6-om stoljeću liječili hipotireozu konzumacijom štitnjače ovce. Općenito su prve terapije bile suportivne i neučinkovite. Zabilježeni su i pokušaji transplantacije štitnjače, no to je ubrzo zamijenjeno farmakološkim mjerama jer je kod mnogih pacijenata došlo do povratka simptoma ubrzo nakon transplantacije. Farmakološke mjere su uključivale subkutano i peroralno unošenje tireoidnih pripravaka te konzumaciju životinjske štitnjače čime su se istovremeno unosila oba hormona. Time je započela primjena kombinirane terapije koja je od 19-og stoljeća pa sve do 70-ih godina 20-og stoljeća bila prvi izbor u liječenju hipotireoze. Opravdanost njihovog korištenja temeljila se na tome da najbolje normaliziraju tadašnje laboratorijske parametre štitnjače (BMR – brzinu bazalnog metabolizma, PBI – protein vezujući jodidi) te nadoknađuju manjak oba hormona. Suhi prah štitnjače je bio najviše zastupljen dok su sintetski oblici bili manje zastupljeni zbog visoke cijene. Unatoč širokoj primjeni jako brzo su uočeni nedostaci kombinirane terapije. Česti su bili slučajevi jatrogene tireotoksičnosti kao posljedica prejakog djelovanja T3. S druge strane, pacijenti su često bili subdozirani jer su na tržištu bili zastupljeni pripravci sa smanjenom ili nikakvom aktivnosti. Takva nekonzistentnost u aktivnosti pripravaka zajedno s kratkim rokom trajanja dovela je do višestrukog povlačenja pripravaka s tržišta. Razvojem RIA metode za određivanje TSH koji je zamijenio manje specifične i osjetljive laboratorijske pretrage te otkrićem mehanizma nastanka T3 iz T4 doveo je do potiskivanja prirodne kombinirane terapije koja je zamijenjena levotiroksinom.

Razvoj terapije za hipotireozu.

Levotiroksin kao savršeno rješenje problema?

Levotiroksin se danas smatra zlatnim standardom u nadoknađivanju manjka hormona štitnjače te ga preporučuju sve vodeće organizacije za štitnjaču. Ima dobar sigurnosni profil, normalizira razinu TSH te uklanja simptome hipotireoze kod većine pacijenata.

Unatoč prednostima levotiroksina on nije riješio sve probleme terapije hipotireoze. U zadnja dva desetljeća identificirana je subgrupa pacijenata koja unatoč primjeni levotiroksina i normalizaciji razine TSH imala ostatne simptome hipotireoze. Broj takvih pacijenata je u konstantnom porastu što dovodi u pitanje učinkovitost levotiroksina. Nekoliko je mogućih razloga zašto je levotiroksin neučinkovit kod dijela pacijenata. On ne sadrži T3 koji je 4-5 puta jačeg djelovanja od T4 i zadužen je za regulacije većine metaboličkih procesa. Štitnjača najvećim dijelom sintetizira T4 dok T3 nastaje perifernom konverzijom T4 u T3 djelovanjem dejodinaza što znači da se terapija levotiroksina oslanja na adekvatni rad dejodinaza. Kod dijela pacijenata pronađen je polimorfizam dejodinaze Thr92Ala koji dovodi do njegove smanjene aktivnosti. Nadalje, levotiroksin dovodi do nepovoljnog omjera T4 i T3, koncentracija T4 je povišena dok je koncentracija T3 snižena. Povišena koncentracija T4 dovodi do aktivacije ubikvitinacije čime se razaraju dejodinaze. Eksperimentima na animalnim modelima primijećeni su znakovi hipotireoze u jetri, mišićima i mozgu pri primjeni levotiroksina. Razina TSH pri tome ne mora biti promjenjena jer je hipofiza manje ovisna o tkivnim razinama T3. Iako T3 najvećim dijelom nastaje perifernom konverzijom, manji dio ipak nastaje u štitnjači što znači da se taj dio ne može nadoknaditi levotirksinom. Tipični simptomi pacijenata na levotiroksinu su dislipidemija, umor, depresija, dobitak na težini i kognitivni deficit.

Kombinirana terapija

Posljednja dva desetljeća kombinirana terapija je izazvala veliku pozornost među pacijentima, kliničarima i medijima. Zabilježeno je da se potražnja za prirodnim tiroidnim pripravcima posljednjih godina povećala za više od 60% u razvijenim zemljama. Pacijenti često više ne pitaju, već zahtijevaju od svojih liječnika propisivanje prirodne kombinirane terapije što je izazvalo tenzije u zdravstvu. Očekivano, farmaceutska industrija je postala zainteresirana za kombiniranu terapiju te su se na tržištu pojavili novi prirodni tiroidni pripravci te sintetski T3 koji se koristi u kombinaciji s levotiroksinom. Cijena takvih pripravaka također se povećala. Pacijenti često zaobilaze uobičajene načine propisivanja terapije te kombinirane pripravke naručuju preko interneta te bez liječničkog nadzora prilagođavaju dozu čime potencijalno ugrožavaju vlastito zdravlje.

Što nam govore smjernice?

Unatoč prepoznavanju nedostataka terapije levotiroksina, kliničari su oprezni pri izdavanju smjernica za propisivanje T3 uz T4. Za sada je jedino Europska udruga za štitnjaču 2012. godine izdala konkretne smjernice prema kojima odobrava uvođenje kombiniranih pripravaka kao eksperimentalnu terapiju u trajanju od tri mjeseca. Preporuka se odnosi specifično na pacijente na levotiroksinu koji unatoč normalizaciji razine TSH imaju ostatne simptome, uz prethodno isključivanje ostalih autoimunih bolesti. Bez obzira na naglo povećanje broja korisnika prirodne kombinirane terapije, pitanje njihove stabilnosti i roka trajanja još nisu riješeni. Mali broj eksperimenata je proveden u svrhu ispitivanja aktivnosti T3 i T4 u složenom biološkom uzroku. Također, pitanje roka trajanja i dalje nije riješeno što otežava adekvatno doziranje terapije. Još nije potpuno jasno zašto neki pacijenti ne reagiraju na levotiroksin te koji pacijenti bi imali više koristi od kombinirane terapije. U budućnosti bi se trebala provesti istraživanja o dugoročnoj sigurnosti i učinkovitosti T3+T4 terapije, randomizirana istraživanja koja uspoređuju kombiniranu terapiju i terapiju levotiroksinom te konačno riješiti više od 50 godina staro pitanje stabilnosti i aktivnosti prirodnih tiroidnih pripravaka.

Hipotireoza je stanje koje je posljedica različitih patofizioloških mehanizama, također različite grupe pacijenata s hipotireozom različito reagiraju na dostupne terapijske opcije, stoga se očekuje da će personalizirana medicina imati sve veću ulogu u kontroli hipotireoze.

 

Literatura

1. Štraus B, Čepelak I, Dodig S, L, Rumora L, Barišić K, Petlevski R, Fumić K, Petrik J. Hormoni. U: Štrausovoj medicinskoj biokemiji. Čvorišćec D, Češelak I, urednici, Zagreb, Medicinska naklada, 2009, str.355.

2. Hrvatska komora medicinskih biokemičara. Bolesti štitnjače-racionalna dijagnostika. . Bukovec-Megla Ž, Posavec LJ, urednice, Medicinska naklada, 2010, 3-5.

3. Slater S, The discovery of thyroid replacement therapy Part 1: The beginning. J R Soc Med, 2011, 15-17.

4. McAninch AE, Bianco CA. The history and future of treatment of hypothyroidism. Annals of Internal Medici

5. Wiersinga WM. T4 + T3 combination therapy: any progress?Endocrine, 2019, 70-76.ne, 2016, 50-54.

6. Castagna MG, Dentice M, Cantara S, Ambrosio R, Maino F, Porcelli T, Marzocchi C, Garbi C, Pacini F i Salvatore D. DIO2 Thr92Ala reduces deiodinase-2 activity and serum-T3 levels in thyroid-deficient patients. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2017, 1623-1630.

7. Escobar-Morreale HF, Escobar del Rey , Morreale de Escobar FG. Replacement therapy for hypothyroidism with thyroxine alone does not ensure euthyroidism in all tissues, as studied in thyroidectomized rats. J Clin Invest, 1995, 2828-2838.

8. Luba Freja Michaelsson, Bjarke Borregaard Medici, Jeppe Lerche la Cour, Christian Selmer, Michael Røder, Hans Perrild, Nils Knudsen e Jens Faber, Birte Nygaard. Treating Hypothyroidism with Thyroxine/Triiodothyronine Combination Therapy in Denmark: Following Guidelines or Following Trends?

9. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump MP. 2012 ETA guidelines: the use of L-T4 + L-T3 in the treatment of hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2012, 55-71.Eur Thyroid J, 175-179, 2015.

10. Wiersinga WM. T4+T3 combination therapy: is there a true effect? Eur Thyroid J, 2019, 288-296.

Izvor fotografija

1. McAninch AE, Bianco CA. The history and future of treatment of hypothyroidism. Annals of Internal Medicine, 2016.

2. ©Tharakorn arunothai via Canva.com