Neurološke promjene uzrokovane COVID-19 infekcijom

Od pojave prvog slučaja zaraze SARS-CoV-2 virusom u prosincu 2019. godine do danas mnogo toga smo naučili o bolesti koja je promijenila našu svakodnevicu. Sekvencioniran je genom novog virusa, otkriven put njegova ulaska u ljudske stanice, opisana tipična klinička slika, registrirano je nekoliko različitih vrsta cjepiva i lijekova, identificirane su i analizirane mutacije novih sojeva. Međutim, napori zdravstvene i znanstvene zajednice dosad su bili usmjereni prema liječenju primarne respiratorne infekcije, a od nedavno zabilježeni poremećaji u radu drugih organskih sustava, posebice oni koji se javljaju nakon prebolijevanja akutne faze, daju naslutiti da će borba s ovim virusom biti izazovna i po završetku pandemije.

Uloga MAO enzima u neurodegeneraciji

Poznato je da za ulazak u stanicu SARS-CoV-2 koristi ACE2 receptor koji je najviše eksprimiran u plućima, što objašnjava pojavu respiratornih simptoma kao prvih znakova infekcije. Međutim, ACE2 receptor značajno je zastupljen i u nekim regijama mozga (plexus choroideus, substantia nigra, ventrikuli, neurovaskulatura), a neurološki i neuropsihijatrijski poremećaji kao što su anosomija, dezorijentiranost, gubitak pamćenja, anksioznost i depresija, koji se javljaju u čak trećine oboljelih,^[1] upućuju na neuroinvazivna i neurotropna svojstva virusa.^[2]

Mehanizmi u podlozi neurodegeneracije izazvane SARS-CoV-2 virusom još uvijek nisu dovoljno istraženi, a o važnoj ulozi MAO enzima sve je više dokaza. MAO enzimi oksidiraju biološke amine uključujući neurotransmitere dopamin i serotonin, a disbalans u njihovoj aktivnosti usko je povezan s etiologijom i tijekom različitih neuroloških bolesti. Naime, smanjena aktivnost dovodi do nakupljanja nemetaboliziranih neurotransmitera koji podliježu autooksidaciji do ortho-kinona uz oslobađanje vodikovog peroksida. S druge strane, regeneracija nastalog reduciranog oblika kofaktora enzima također rezultira produkcijom vodikovog peroksida, zbog čega i povećana aktivnost dovodi do prekomjernog nastanka reaktivnih kisikovih specija, oksidativnog stresa i stanične smrti (Slika 1).

Slika 1. Shematski prikaz metabolizma neurotransmitera djelovanjem MAO enzima.

Interakcija MAO enzima sa spike proteinom

Osim njihove uloge u normalnom funkcioniranju živčanog sustava, razmatranje MAO enzima kao bioloških sustava ključnih u patofiziologiji neurodegenerativnih procesa povezanih s COVID-19 bolešću opravdava i 90 %-tna strukturna sličnost između regije ACE2 receptora koja veže virusni spike protein i MAO B izoforme.^[3]

Potaknuti tom činjenicom, grupa znanstvenika s Instituta Ruđer Bošković, Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta i Kemijskog Instituta u Ljubljani računalnim metodama ispitala je mogućnost nastanka interakcije spike proteina putem kojeg virus ulazi u stanicu s MAO enzimima te utjecaj tog procesa na vezanje neurotransmitera.^[4] U spomenutom istraživanju izračunate su energije vezanja između spike proteina iz dvije varijante virusa – divljeg tipa (WT) te južnoafričkog soja (SA) koji posjeduje tri mutacije u receptor-vezujućoj domeni – i MAO enzima, uspoređujući dobivene vrijednosti s onima za ACE2 receptor.

Uočeno je da su afiniteti kojima se obje varijante spikea vežu na ACE2 usporedivi s onima za MAO enzime, a u slučaju SA-spike∙∙∙MAO B interakcije energija vezanja čak i premašuje onu s ACE2 receptorom (Tablica 1). Takvi trendovi upućuju na dva važna zaključka: 1) usporedivi afiniteti omogućuju interakciju spike proteina s MAO enzimima nakon primarne infekcije; 2) najveći afinitet MAO B prema SA-spikeu posebno zabrinjava jer je ta izoforma enzima zastupljenija u mozgu od MAO A, što predviđa teže neurološke smetnje kod pacijenata zaraženih SA sojem.

Tablica 1. Energije vezanja WT (plavo) i SA spike (crveno) proteina s ACE2 receptorom i MAO enzimima (sivo) dane su u kcal mol⁻¹.

Tako formirani kompleksi sa spike proteinima dovode do promjene afiniteta neurotransmitera serotonina i dopamina koji su tipični supstrati za MAO A, odnosno MAO B (Tablica 2). U usporedbi s nativnim enzimima, uočeno je da vezanje WT-spikea dovodi do značajnog smanjenja afiniteta oba supstrata, dok SA pokazuje suprotan efekt, što za posljedicu ima disbalans u koncentraciji neurotransmitera u mozgu.

Tablica 2. Energije vezanja serotonina i dopamina za nativne enzime te za enzime u kompleksu s WT/SA-spike proteinima dane su u kcal mol⁻¹.

U ovome radu potvrđena je mogućnost vezanja SARS-CoV-2 virusa na MAO enzime i posljedična interferencija s njihovom aktivnošću, što objašnjava sve učestaliju pojavu neuroloških smetnji i brže napredovanje neurodegenerativnih bolesti kod osoba oboljelih od COVID-19 infekcije. Na kraju je važno istaknuti da je potrebno provesti dodatna istraživanja kako bi se utvrdio efekt koji bi uočeni procesi mogli imati na primjenu MAO inhibitora, s ciljem postizanja optimalnog doziranja u terapiji Parkinsonove bolesti, ali i potencijalne primjene u liječenju COVID-19 infekcije.