Mitohondriji su male organele u eukariotskim stanicama, poznate i pod nazivom „energetska centrala stanice“. Glavna uloga im je proizvodnja energije u vidu ATP-a procesom oksidativne fosforilacije. Uz to imaju mnogobrojne druge funkcije koje uključuju regulaciju stanične smrti, sintezu hormona, kontrolu stresa u stanici, upravljanje kalcijem te su glavni izvor endogenih reaktivnih kisikovih spojeva (ROS, engl. reactive oxygen species). Narušavanje ravnoteže svih navedenih procesa uključuje staničnu smrt, smanjen kapacitet za proizvodnju energije i poremećaj u imunološkoj funkciji te kao posljedica nastupa mitohondrijska disfunkcija koje je štetna za mnoge sustave pa tako i hematološki.
Mitohondrijska funkcija
Mitohondriji su uključeni u homeostazu hematopoetskih stanica na više načina. Ključni procesi za razumijevanje funkcije mitohondrija su oksidativna fosforilacija i apoptoza. Oksidativnom fosforilacijom nastaju elektroni koji se oksido-redukcijskim reakcijama prenose preko mnogo elektronskih nosača do molekularnog kisika. Dolazi do pumpanja protona kroz unutrašnju membranu mitohondrija u intermembranski prostor te posljedično stvaranja elektrokemijskog gradijenta. Mitohondrijska ATP sintaza će na kraju sintetizirati ATP, odnosno nastaje energija. Nadalje, mitohondriji sadrže brojne proapoptotske signale. Djelovanjem proapoptotskih Bcl-2 proteina u mitohondrijskoj membrani, dolazi do stvaranja specifičnih PT pora (engl. Permeability Transition). Kroz PT pore iz mitohondrija izlaze molekule koje djeluju kao proapoptotski signali među kojima je i citokrom C. Dolazi do kaskade reakcija u koje su uključene kaspaze te cijeli proces rezultira fragmentacijom DNA, nabiranjem te fagocitozom stanice.
Mitohondrijska disfunkcija i anemije
Anemija je patološko stanje karakterizirano smanjenim brojem crvenih krvnih stanica ili hemoglobina te između ostalog može biti uzrokovana i mitohondrijskom disfunkcijom. Mitohondriji su ključni za proizvodnju energije potrebne za sintezu hemoglobina, glavnog proteina u eritrocitima odgovornog za prijenos kisika. Disfunkcija mitohondrija uzrokuje smanjeni kapacitet stanica za proizvodnju hemoglobina i smanjen broj zrelih eritrocita, što dovodi do razvoja anemije.
Jedan od najpoznatijih primjera mitohondrijske disfunkcije koja uzrokuje sideroblastičnu anemiju je Pearsonov sindrom. Rijedak je genetički poremećaj uzrokovan mutacijama, odnosno velikim delecijama u mitohondrijskom genomu. Javlja se u dojenačkoj dobi, a obilježen je disfunkcijom hematopoetskih stanica uz pad broja krvnih stanica sve tri loze (eritrocita, leukocita i trombocita). U Pearsonovom sindromu se u koštanoj srži nalaze prstenasti sideroblasti koji su zajednička karakteristika svih sideroblastičnih anemija. Prstenasti sideroblasti su patološki eritrocitni prekursori koji sadrže prekomjerne naslage željeza. Mitohondrijski koraci u sintezi hema, metabolizmu željeza i biogenezi Fe-sumpornih (Fe-S) klastera posebno su važni u eritrocitima. Defekt u nekom od navedenih koraka rezultira nakupljanjem željeza te nastankom prstenastih sideroblasta, nezrelih oblika eritrocita te se razvija anemija.
Mitohondrijska disfunkcija i leukemije
Pojam leukemije označava maligni rak krvi te može također biti povezan s mitohondrijskom disfunkcijom. U zdravim stanicama mitohondriji pokreću apoptozu kada je stanica oštećena ili abnormalna. U stanju leukemije, mitohondrijska disfunkcija može spriječiti pravovremenu apoptozu te dopustiti proliferaciju i preživljavanje abnormalnih krvnih stanica. Također reaktivne kisikove vrste, koje proizvodi mitohondrij, mogu uzrokovati oštećenje DNA i genetske mutacije koje povećavaju rizik od leukemije. Primjerice, akutna mijeloična leukemija (AML) je razorna hematološka maligna bolest karakterizirana nekontroliranim širenjem nediferenciranih mijeloidnih progenitorskih stanica, blasta. Uočene su mutacije u mitohondrijskom enzimu izocitrat dehidrogenaza-2 koji je kao onkogen pokretač AML-a. Mutacija rezultira smanjenom aktivnošću ATP sintaze i generalno smanjenim mitohondrijskim energetskim metabolizmom.
Izuzetno visok postotak promijenjenih struktura struktura mitohondrijske DNA prisutan je u leukemijskim stanicama. Nakon kemoterapijskog liječenja, udio promijenjenih struktura se smanjuje što pokazuje da je napredovanje hematoloških malignosti karakterizirano dinamičnim porastom mitohondrijskih mutacija. Mutacije mitohondrijske DNA prisutne su između ostalog i u citokromu C, jednoj od glavnih pro-apoptotskih signalnih molekula. Dodatno, jedan od mogućih uzroka stvaranja pogrešnih nukleotida je i genotoksički stres. Genotoksičnost je svojstvo kemijskih tvari i ostalih okolišnih čimbenika da uzrokuje oštećenje genskog materijala unutar stanice. Genotoksički stres dovodi do oksidacije katalizirane ROS-om koja stvara pogrešne nukleotide u DNA što vodi prema gubitku staničnog integriteta, odnosno uzrokuju smrt stanice (apoptozu) ili maligne transformacije stanice.
Mitohondrijska disfunkcija i trombocitopatije
Mitohondriji imaju bitnu ulogu i u održavanju kontrolirane funkcije trombocita, a njihova disfunkcija može uzrokovati trombocitopatije, poremećaje u funkciji trombocita koji mogu dovesti do povećane sklonosti krvarenju ili trombozi. Mitohondriji su energetske centrale stanice te kao takvi proizvode i potrebnu energiju za aktivaciju trombocita i početak reakcije zgrušavanja. Podsjetimo, mitohondriji su važne organele i za upravljanje unutarnjom rezervom kalcija. Kalcij je ključni element za aktivaciju trombocita te mitohondriji sudjeluju u otpuštanju kalcija unutar trombocita. Nadalje, reaktivne kisikove vrste koje proizvode mitohondriji također sudjeluju u aktivaciji signalnih puteva u trombocitima. U uvjetima mitohondrijske disfunkcije dolazi do prekomjernog stvaranja reaktivnih kisikovih vrsta što uzrokuje poremećaje u zgrušavanju. Jedan od primjera mitohondrijske disfunkcije je i deficit enzima MTH1 (engl. human mutT Homolog 1). MTH1 igra ključnu ulogu u zaštiti mitohondrijske DNA od oksidativnog oštećenja, a njegov deficit dovodi do svih navedenih problema u funkciji trombocita, uključujući oštećenje mitohondrijske DNA, smanjenu proizvodnju energije, neravnotežu hemostaze i tromboze.
Mitohondriji – meta novih terapija?
Iz svega navedenog je vrlo jasno da mitohondriji igraju važnu ulogu u funkcionalnosti hematopoetskih stanica, a njihova disfunkcija može uzrokovati ozbiljne hematološke poremećaje. Nedavna saznanja o funkciji i metabolizmu mitohondrija zasigurno će u budućnosti otvoriti nove terapijske pristupe liječenju hematoloških bolesti koji će za metu imati upravo mitohondrije. Također, dosadašnja i buduća istraživanja mogla bi otkriti i nove biomarkere za dijagnozu i praćenje pacijenata s navedenim poremećajima što bi zasigurno omogućilo precizniju dijagnozu i personalizaciju liječenja.
Literatura
2. Sheftel AD, Richardson DR, Prchal J, Prem P. Mitochondrial Iron Metabolism and Sideroblastic Anemia. Acta Haematologica, 2009, 122 (2-3), 120–133.
3. Ashwani S et al . Association of leukemia and mitochondrial diseases. Journal of Family Medicine and Primary Care, 2019, 8(10):p, 3120-3124.
4. Ding Y et al. MTH1 protects platelet mitochondria from oxidative damage and regulates platelet function and thrombosis. Nat Commun, 2023, 14, 4829.
5. Pećina-Šlaus N, Kafka A, Njirić N. Mitohondrij i mitohondrijske bolesti. Medicinar, 2016, 58, 47-50.