Prije nekoliko mjeseci na našem smo portalu objavili vijest i kratki osvrt na istraživanje novog farmaceutskog oblika inzulina – peroralni. U veljači 2019. u Science Journal je izašao članak o pomalo drugačijoj primjeni inzulina o kojoj ćemo pričati danas.
Prilikom dizajna lijekova, pažnja se osim na farmakofor mora obratiti i na karakteristike koje će molekula imati, a koje će joj omogućiti da se primjenjuje peroralno, intravenski, subkutano. Farmakofor je dio molekule koji joj osigurava farmakološko djelovanje na staničnoj razini i on je obično univerzalan kod određene skupine lijekova. Primjerice, svi penicilini imaju biciklički prsten u svojoj strukturi građen od β-laktamskog prstena i tiazolidina, no razlikuju se po postraničnom lancu koji im nije ključan za njihovo antibakterijsko djelovanje, već im osigurava bolju stabilnost ili veću peroralnu bioraspoloživost. Upravo na tim postraničnim dijelovima molekule koje određuju njena farmakokinetička svojstva (u kojoj mjeri će se apsorbirati, kako će se eliminirati, hoće li se vezati na proteine plazme, u kojoj mjeri će prelaziti lipofilnu membranu stanica na koje želimo da djeluje,…), možemo raditi promjene. Kod peroralne primjene bitno je da molekula nije ionizirana jer tada neće moći prijeći iz gastrointestinalnog trakta u krvotok (osim u slučaju da koristi neke prirodno prisutne transportere na primjerice enterocitima koji joj onda omogućuju apsorpciju). Bitno je također da ima dobar omjer hidrofilnih i hidrofonih funkcionalnih skupina jer prehidrofilna molekula se apsorbira jednako slabo kao i prehidrofobna. Glavni nedostatak peroralne primjene je nemogućnost apsorpcije peptidnih molekula kakve su sve češće s porastom biološke terapije. Inzulin je primjer peptidne molekule koji se upravo zbog svoje peptidne građe mora primjenjivati subkutano ili intravenski jer se peroralnom primjenom nebi uopće apsorbirao niti dospio u krvotok zbog prisutnosti probavnih peptidaza koje bi ga još u želucu i crijevima razgradile.
U navedenom radu iz prošlog mjeseca znanstvenici su razvili „peroralni oblik inzulinske injekcije“. Uređaj veličine graška, a oblikovan kao žir sastoji se od poliesterske kapice i jezgre od nehrđajućeg čelika. Kada se proguta, ulaskom u želudac uređaj se sam „navigira“, odnosno usmjerava prema želučanom zidu. Kada se prilijepi na mukoznu membranu želučanog zida, iz uređaja izlazi igla veličine nekoliko milimetara koja je u potpunosti građena od inzulina te se stoga postepeno „otapa“ u mukozi. Kad se sva doza otopi, uređaj se opet samostalno usmjerava prema pilorusu i intestinalnom sustavu. Drugim riječima, on nesmetano prolazi kroz gastrointestinalni trakt i nesmetano iz njega izađe.
Odličan primjer interdisciplinarnosti!
Osim što ovakva dostava lijeka isključuje igle i probadanje stijenke želuca, eventualne neugodnosti i bol koje bi mogao izazvati uređaj čisto zbog svoje građe i rigidnosti minimalne su (ako ne i potpuno izbjegnute) jer želudac nema veliki broj receptora za aktunu bol.
Eksperiment je proveden na štakorima i svinjama kod kojih se uređaj pokazao uspješnim i učinkovitim. Doza koja je u konačnici bila dostavljena u krvotok (dakle doza koja se uspješno apsorbirala iz želuca u krvotok) bila je jednaka dozi inzulina primijenjenog subkutano. Takva dobra bioraspoloživost uvijek je veliki plus jer znači mogućnost primjene manjih doza lijekova što je dobro i za pacijenta, ali i s financijske strane. Životinje su pregledane tjedan dana nakon ingestije uređaja i nije bilo nikakvih oštećenja tkiva gastrointestinalnog trakta, što bi značilo da je uređaj siguran. Ipak, dugoročna sigurnost mora biti ispitana pogotovo u slučaju inzulina koji je doživotna i svakodnevna terapija.
Ovaj farmaceutski oblik omogućio bi primjenu i drugih lijekova koji se trenutno mogu primijeniti samo parenteralno, poput hormonske i antitumorske terapije. Odličan primjer interdisciplinarnosti.
LIteratura
Abramson A et al. An ingestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules. Science, 2019, 363, 611-615
Izvor fotografije