Lipoprotein(a), Lp(a), jedna je od najintrigantnijih i istovremeno klinički najpodcjenjenijih molekula suvremene kardiologije. Unatoč mnogim istraživanjima, ostao je u sjeni poznatijih lipidnih parametara – ukupnog kolesterola, LDL-kolesterola, triglicerida i HDL-kolesterola. Međutim, danas je nedvosmisleno potvrđeno da je Lp(a) neovisan čimbenik rizika za nastanak kardiovaskularnih bolesti, ravnopravan klasičnim rizičnim čimbenicima poput pušenja, šećerne bolesti, pretilosti i arterijske hipertenzije.

Lp(a) – tiha epidemija

Ono što Lp(a) posebno izdvaja jest činjenica da su njegove plazmatske koncentracije 70–90% genetski određene i stabilne tijekom cijeloga života. Za razliku od gotovo svih ostalih poznatih čimbenika rizika, na Lp(a) promjene životnog stila, tjelovježba ni prehrana ne utječu značajno. To čini klinički paradoks: znamo da je pacijent u povećanom riziku, ali do nedavno mu u praksi nije bilo moguće značajno pomoći. Prema procjenama, povišene razine Lp(a) ima oko 1,5 milijardi ljudi diljem svijeta, odnosno gotovo svaka peta osoba što jasno daje do znanja koliko je bitno uvesti određivanje Lp(a) u rutinsku kliničku praksu.

Zašto je Lp(a) opasan?

Strukturno, Lp(a) je LDL-slična lipoproteinskа čestica. Njezina srž sadrži estere kolesterola i trigliceride, okružene fosfolipidnim omotačem u koji je ugrađen apolipoprotein B100 (apoB100). Ono što Lp(a) čini jedinstvenom molekulom jest kovalentna disulfidna veza između apoB100 i specifičnog glikoproteina nazvanog apolipoprotein(a).  Prisutnost apo(a) daje Lp(a) čestici tri ključna patogena svojstva koja ju čine osobito štetnom za kardiovaskularni sustav, a to su proaterogenost, proinflamatornost i protombotičnost.

Lp(a) se nakuplja u stijenci krvnih žila gdje potiče oksidativnu modifikaciju lipida. Oksidirani fosfolipidi privlače monocite i makrofage, ubrzavaju stvaranje pjenastih stanica i napredovanje aterosklerotskog plaka. Također, Lp(a) inhibira aktivnost lipoproteinske lipaze i interferira s normalnim metabolizmom HDL-a, dodatno pogoršavajući lipidni profil.

Nastali oksidirani fosfolipidi su snažni pokretači upale. Aktiviraju endotelne stanice, potiču ekspresiju adhezijskih molekula (VCAM-1, ICAM-1) i kemokina (MCP-1), te stimuliraju produkciju proupalnih citokina (IL-6, TNF-α). Na taj način Lp(a) direktno doprinosi kroničnoj vaskularnoj upali koja je temelj aterogeneze. Prema nekim studijama, Lp(a) može aktivirati i komplement čime se dodatno pojačava upalni odgovor u stijenci krvnih žila.

Apo(a) strukturno je sličan plazminogenu što za posljedicu ima da apo(a) kompetitivno inhibira vezanje plazminogena na fibrin i stanične receptore, čime smanjuje fibrinolizu i potiče stvaranje ugruška. Lp(a) također inhibira tkivni aktivator plazminogena (tPA) i potiče ekspresiju inhibitora aktivatora plazminogena tipa 1 (PAI-1). Stoga, visoke razine Lp(a) nisu povezane samo s aterosklerozom, već i s trombotičkim komplikacijama kao što su duboka venska tromboza i plućna embolija.

Brojke koje zabrinjavaju

Uloga Lp(a) u nastanku kardiovaskularnih bolesti s godinama je jasno potvrđena. Osobe s koncentracijama Lp(a) iznad 50 mg/dL imaju 35% viši rizik od kardiovaskularnih događaja u usporedbi s onima čije su razine ispod 15 mg/dL. U opservacijskim studijama, pacijenti s Lp(a) ≥30 mg/dL imali su trostruko veći rizik od akutnog infarkta miokarda, neovisno o razinama kolesterola, pušačkom statusu i tjelesnoj težini. Visoki Lp(a) identificiran je, uz niske razine HDL-a i pretilost, kao jedan od najznačajnijih neovisnih prediktora akutnog infarkta miokarda. Skupina pacijenata podvrgnutih perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI) čija je srednja vrijednost Lp(a) iznosila oko 79 mg/dL imala je značajno niže stope preživljenja u usporedbi s pacijentima s urednim Lp(a). Osim koronarne bolesti, povišeni Lp(a) povećava i rizik od moždanog udara, periferne arterijske bolesti, tromboze, te kalcificirajuće aortalne stenoze.

Prvi korak u procjeni rizika

Vodeće međunarodne smjernice Nacionalnog lipidnog udruženja, Europskog društva za aterosklerozu i Kanadskog kardiološkog društva preporučuju jednokratno mjerenje Lp(a) u svih odraslih osoba radi procjene kardiovaskularnog rizika. Vrijednosti ≥50 mg/dL (ili ≥125 nmol/L) smatraju se graničnim vrijednostima visokog rizika. Iako, razine iznad 30 mg/dL također mogu biti klinički značajne, osobito u prisutnosti ostalih čimbenika rizika. Posebne indikacije za testiranje uključuju: obiteljsku ili osobnu anamnezu preuranjenih kardiovaskularnih bolesti, rezistenciju na statinsku terapiju unatoč adekvatnom doziranju, dijagnozu familijarne hiperkolesterolemije, osobe južnoazijskog ili afričkog porijekla zbog više prevalencije te pacijente s kalcificirajućom aortnom stenozom bez jasnog drugog uzroka.

Godinama bez terapije

Unatoč jasnom kliničkom značaju povišenog Lp(a), terapijske mogućnosti su donedavno bile vrlo ograničene, a ni promjena životnog stila nije bila od pomoći. Paradoksalno, statini koji su najkorišteniji lijekovi za snižavanje lipida mogu čak povećati razine Lp(a) za do 20%. Moguća terapija bili su i niacin i estrogeni koji mogu sniziti Lp(a), no njihova primjena nije preporučljiva zbog nepovoljnog sigurnosnog profila. Naime, niacin povećava rizik od moždanog udara, dok hormonska terapija nosi tromboembolijski i onkološki rizik. PCSK9 inhibitori (evolocumab, alirocumab) pokazuju sposobnost snižavanja Lp(a) za oko 20–30%, što je korisni dodatni učinak u bolesnika koji su već na ovoj terapiji zbog visokog LDL-a. Međutim, to smanjenje najčešće nije dovoljno u bolesnika s izrazito visokim polaznim razinama Lp(a). Afereza lipoproteina trenutno je najučinkovitija dostupna metoda snižavanja Lp(a), s mogućnošću smanjenja i do 70%. Međutim, radi se o invazivnoj metodi koja zahtijeva ponavljanje svakih 1–2 tjedna, a i dostupna je samo u specijaliziranim centrima.

Nova era: četiri lijeka koja utišavaju gen

Posljednjih godina u kliničkim ispitivanjima napreduju četiri nova lijeka koji ciljano snižavaju Lp(a) mehanizmima utišavanja gena u hepatocitima. Ovi lijekovi predstavljaju dosad najznačajniji napredak u ciljanom snižavanju Lp(a).

Pelacarsen je GalNAc-konjugirani antisense oligonukleotid koji se veže na mRNA za apo(a) te aktivira RNazu H koja tu mRNA razgrađuje, smanjujući sintezu apo(a) i razine Lp(a) u plazmi. U fazi 2 ispitivanja postigao je sniženje Lp(a) do 80% pri mjesečnom doziranju, a tjedno doziranje dovelo je do razina ispod 50 mg/dL u 98% sudionika. Olpasiran i lepodisiran djeluju istim mehanizmom – kao GalNAc-konjugirane male interferirajuće RNA (siRNA) koje se ugrađuju u RISC kompleks i kataliziraju razgradnju mRNA za apo(a). Olpasiran je u fazi 2 postigao sniženje Lp(a) i do 100% pri višim dozama, s učinkom koji se održao 12–24 tjedna. Lepodisiran se ističe optimiziranom kemijskom modifikacijom koja produljuje trajanje učinka, a u fazi 2 postigao je sniženje od 93,9% s potencijalom doziranja svakih 6 mjeseci, što bi ga učinilo najrjeđe doziranim lijekom u ovoj klasi. Muvalaplin je jedinstven jer djeluje drugačijim mehanizmom. On je mali molekulski inhibitor koji sprječava vezanje apo(a) na apoB100, čime blokira nastajanje zrelih Lp(a) čestica. Njegova ključna prednost pred ostalima je oralni put primjene, koji eliminira potrebu za injekcijama i čini ga potencijalno najprikladnijim za dugoročnu primjenu u široj populaciji.

Sve četiri navedene nove terapije pokazuju povoljan sigurnosni profil u dosadašnjim ispitivanjima. Jedine zabilježene nuspojave za parenteralne oblike su lokalne reakcije na mjestu subkutane injekcije (crvenilo, blagi edem, prolazna bol), koje su prolazne i klinički beznačajne.

Rješenje pred vratima

Lipoprotein(a) predstavlja važan, genetski determiniran čimbenik kardiovaskularnog rizika koji je, unatoč visokoj prevalenciji i jasnim mehanizmima patogenosti, bio terapijski zanemaren. Njegova tri patogena svojstva, proaterogenost, proinflamatornost i protrombotičnost  objašnjavaju kliničku važnost. Dosadašnji najveći problem Lp(a) je znanje o riziku bez mogućnosti djelovanja. No, najnovije studije tvrde da smo na pragu rješenja. Ako rezultati faze 3 ispitivanja pelacarsena, olpasirana, lepodisirana i muvalapina potvrde da su sniženje Lp(a) i smanjenje KVB događaja proporcionalni, liječenje povišenog Lp(a) moglo bi postati moguće. U međuvremenu, sve smjernice preporučuju mjerenje Lp(a) u svih odraslih. Rana identifikacija bolesnika s visokim Lp(a) omogućava intenzivniju kontrolu pacijenta, razmatranje adekvatne terapije i informiranje pacijenta o genetski uvjetovanom riziku koji prenosi i na potomke.