Iako kao redakcija punopravno podržavamo borbu za ženska prava i jednakost s muškarcima u društvenom aspektu, današnji članak ipak posvećujemo nedvojbenim i nepobitnim razlikama među dva spola, onim koji bi trebali zanimati sve nas kao biomedicinske djelatnike, a to su različiti farmakoterapijski odgovori kao posljedica na biološke varijacije. Naime, prije se smatralo kako je, prirodno gledano, jedina razlika između muškaraca i žena građa njihovih spolnih organa, dok je sve ostalo jednako. Stoga su i testiranja novih lijekova, kao i smjernice za farmakoterapiju, dizajnirani tako da ne prave razlike među spolovima. Nakon godina istraživanja, ustanovljeno je, naravno, kako je takav pristup pogrešan na toliko razina. Nažalost, zbog njega su brojne žene pretrpjele brojne nuspojave, često smrtonosne, čak 75% više od muškaraca.
Zbog raznih saznanja o nejednakosti spolova na staničnoj razini možemo se samo nadati da će ispitivanja lijekova krenuti u smjeru individualizacije.
Prva razlika koja ne zahtijeva neko pretjerano poznavanje biologije već je osjetilo vida sasvim dovoljno je razlika u distribuciji masnog tkiva. Ulaskom u pubertet dječaci dobivaju na mišićnoj masi dok se djevojčicama zbog rasta dojki i bokova povećava količina masnoća. Zahvaljujući tome drugačija je distribucija lijekova, posebice lipofilnije strukture. Naime, uzimanjem lijeka peroralnim putem on se apsorbira iz GIT-a, najčešće želuca ili tankog crijeva te prelazi u vanstanično tkivo. Zbog pravila „slično se u sličnom otapa“, lipofilniji se spojevi u ženinom organizmu dulje zadržavaju te samim time i dulje djeluju od hidrofilnijih. Najjednostavniji i možda najzanimljiviji primjer za to bio bi THC. Zbog različitog sadržaja potkožnog masnog tkiva razlikuje se i apsorpcija transdermalno apliciranih lijekova.
Nadalje, drugi primjer različitog „sastava“ organizma bila bi kiselost želuca. Ženski je pH želuca nešto viši od muškog, stoga postoje razlike u apsorpciji većine lijekova, s obzirom da se uglavnom radi o slabim kiselinama, odnosno bazama. Pri višem pH lijekovi kiselijeg karaktera nalaze se u ioniziranom obliku te im je apsorpcija slabija, na primjer ibuprofen. Stoga se ženama preporučuje da u tom slučaju popiju lijek uz kiseli sok. S druge strane, slabije su baze neionizirane pa pripadnice „ljepšeg“ spola puno bolje apsorbiraju antidepresive ili antimikotike iz skupine azola (koji su također podložniji i kiseloj degradaciji). Ženama je bioraspoloživost veća i za jedan od najkorištenijih lijekova, acetilsalicilne kiseline, zbog nedostatne kiselosti za kiselu hidrolizu estera salicilne kiseline i etanola te i ona takva kao neioniziran spoj lakše ulazi u krvotok. Deficit još jedne komponente ženskog želuca, enzima alkohol-dehidrogenaze (sudionika metabolizma alkohola), kao i sama hidrofilnost etanola koji se bolje raspodjeljuje po muškom organizmu te mu je sadržaj u krvi muškaraca manji, čini žene u globalu osjetljivijima na etanol.
Jetreni enzimi također su drukčiji kod oba spola pa i u metabolizmu nailazimo na neujednačenost. Konkretno, postoji razlika u već obrađenim CYP enzimima, sudionicima prve faze hepatičkih metaboličkih reakcija, točnije u njihovoj brzini rada. Tako ženski enzim CYP3A4 pokazuje čak 20-30% brži metabolizam. Zbog toga žene imaju slabiji odgovor na varfarin pa su podložnije različitim neželjenim kardiovaskularnim događajima poput moždanog udara (naravno, ukoliko se radi o pacijentici s još nekim KV komorbiditetom, poput aritmije, zbog koje mora uzimati antikoagulativnu terapiju). S druge strane, sporiji im je CYP2D6 pa su češće izložene sedaciji kao nuspojavi antihistaminika koji se upravo preko ove izoforme metaboliziraju. Cilj druge faze hepatičkog metabolizma jest stvaranje polarnih molekula iz produkata prve faze koja se izlučuje putem bubrega pomoću konjugacije ili glukuronidacije. Kod muškaraca je ovaj proces brži. Samo izlučivanje putem urina 10-25% je brže kod nositelja XY kromosoma zbog razlike u glomerularnoj filtraciji, tubularnoj sekreciji te tubularnoj apsorpciji.
Osim farmakokinetike, spol utječe i na farmakodinamiku, odnosno samo ispoljavanje učinka lijeka. Primjerice, utvrđeno je kako su žene sklonije produljenju QT intervala, stoga su sklonije aritmijama i osjetljivije su na lijekove koji ih produljuju, poput antidepresiva, makrolidnih antibiotika (azitromicin), azolnih antimikotika te antipsihotika. Dokazana je i razlika u odgovoru na neke psihoaktivne supstance, poput opioida i MDMA-e. Nažalost, to za sobom povlači i sve veći porast broja ženskih ovisnica o drogama, a nagađa se da je uzrok tome veća koncentracija estrogena koji različito modulira odgovor središnjeg živčanog sustava. Osim za razvoj ovisnosti, estrogen ima ulogu i u nastanku depresije koja se (nepravedno?) češće dijagnosticira ženama. Još jedan bitan primjer lijekova koji djeluje „gore“ na žene jesu diuretici, odnosno žene su češće hospitalizirane zbog hiponatremije i hipokalemije, njihovih glavnih nuspojava. Ali, da ne bi ispalo da su žene osjetljiviji spol, ima i jedna dobra vijest: čini se da je njihov imunološki sustav jači od muškog te obično imaju bolji odgovor na infekcije, ali i transplantirane organe. Doduše, to ih čini i podložnijima autoimunim bolestima.
Za kraj bi valjalo spomenuti i neke terapeutike koji su namijenjeni isključivo jednom spolu. Osim onih očitih, poput kemoterapeutika za karcinom prostate, odnosno jajnika/cerviksa, zanimljiv je primjer kalcitonina. Radi se o hormonu koji inače proizvodi štitnjača, a sudjeluje u izgradnji kostiju. Dobiva se iz genetski modificiranog lososa zbog jačeg djelovanja od humane verzije hormona, a namijenjen je isključivo ženama u menopauzi koje ne reagiraju dobro na estrogensku terapiju kao terapija/prevencija osteoporoze, inače smatrane ženskom bolesti. Alosteron, antagonist 5HT3-receptora, namijenjen je ženskim pacijenticama oboljelima od sindroma iritabilnog kolona mlađima od 55 godina dok za muškarce jednostavno nema dokaza da im olakšava bolest. O sildenafilu i flibanserinu, odnosno muškoj i ženskoj Viagri, ne treba puno trošiti riječi.
Iz svega napisanog vidljivo je kako još uvijek ne znamo štošta o sličnostima, odnosno razlikama u među spolovima. Srećom, medicina se sve više okreće individualiziranoj farmakoterapiji, odnosno uzimanju u obzir da smo svi različiti i da na sve neće ista doza istog lijeka jednako djelovati. Zbog raznih saznanja o nejednakosti spolova na staničnoj razini možemo se samo nadati da će i sama ispitivanja, i animalna i in vitro i ona pretklinička, krenuti u tom smjeru.
Sretan Dan žena želi vam redakcija Recipea!
