Opekline i mogućnost korištenja heparina

Opekline, definirane kao oštećenja nastala uslijed djelovanja topline, korozivnih kemikalija ili električne struje, vrste su trauma koje se danas ubrajaju u javnozdravstvene probleme. Uzrokuju dugotrajno bolovanje i veliku patnju bolesnika, pa čak i visoku stopu smrtnosti (na drugom su mjestu uzročnika smrti povezanih s traumama). Najčešće zahvaćeni organ je koža, o čemu će i biti riječi u članku, ali valja napomenuti i ostale sustave organa koje takve traume mogu zahvatiti: ingestijom vruće tekućine ili kemikalije može se opeći dio probavnog trakta (usna šupljina, ždrijelo, jednjak, želudac), dok udisanje dima i vrućeg zraka oštećuje pluća. 

Kratko o građi kože

Kako je već navedeno, najčešći organ koji strada naš je najveći organ – koža. Oko 16 % tjelesne mase otpada na kožu, a njezina površina iznosi 1,5-2 m2. Koža ima, prije svega, zaštitnu ulogu. Građena je iz dvaju slojeva: epidermisa i dermisa. Gornji sloj epidermisa najizloženiji je okolišu, a naziva se rožnati sloj (stratum corneum). Sastoji se od dvadesetak slojeva mrtvih, keratiniziranih stanica korneocita poslaganih jedan na drugi koji tvore gotovo nepropusnu fizičku barijeru za vanjske agense: bakterije, viruse, alergene, toksine. Osim toga, keratin onemogućava gubitak vode, što je korisno pri višim temperaturama. Ostale, manje zastupljene vrste stanica su Langerhansove stanice (makrofagi uključeni u imunološki odgovor), Merkelove stanice (mehanoreceptori) te melanociti, proizvođači melanina, zaštitnog pigmenta koji štiti organizam od UV zračenja. Najdublji sloj epidermisa, bazalni sloj, opskrbljuje kožu novim stanicama. Točnije, u njemu se odvija dioba keratinocita koji zatim diferencijacijom i orožnjavanjem prelaze u korneocite koji putuju do površinskog sloja i stvaraju spomenutu barijeru. S druge strane, dermis, odijeljen od epidermisa bazalnom membranom, predstavlja unutarnji deblji sloj ispunjen gustim vezivnim tkivom. Sastoji se od papilarnog i retikularnog sloja koji nisu odvojeni nekom striktnom granicom. Papilarni je sloj dobro prokrvljen, metabolički aktivniji od retikularnog, a u njemu se nalaze i slobodni živčani završeci odgovorni za osjet boli, topline, hladnoće te škakljanja, dok Meissnerova tjelešca detektiraju dodir. Retikularni sloj ne sadrži mnogo stanica te ga pretežito sačinjava gusto vezivno tkivo, nešto malo fibroblasta i ekstracelularni matriks. Matriks se pak sastoji od glikozaminoglikana, prvenstveno dermatan sulfata i hijaluronske kiseline, te vlaknastih proteina poput kolagena, fibronektina i elastina. Ispod dermisa smješten je hipodermis, sloj masnog tkiva koji služi kao izvor energije, izolator dubljih tkiva te amortizator udaraca.

Utjecaj opeklina na kožu

Težina opeklina mjeri se po dubini oštećenja tkiva. U slučaju površinskih opekline nije došlo do značajne disfunkcije barijere. Takve opekline brzo prolaze i ne ostavljaju ožiljke, primjerice opekline izazvane Sunčevim UV zračenjem. Tretiraju se hidratizirajućim kremama. Opekline drugog stupnja dijele se na dva podstupnja: površinske i dubinske opekotine. Površinske opekotine uključuju destrukciju epidermisa i izlaganje živčanih završetaka zraku, zbog čega su one najbolnije od svih opeklina. Destrukcija žilica dovodi do istjecanja plazme te tvore ružičaste i „mokre“ rane. Unatoč istjecanju plazme, protok krvi ostaje relativno normalan pa nema opasnosti od infekcije. Zacjeljivanje traje tjedan do dva i obično ne ostaju ožiljci, a topikalno se nanosi bacitracin kao prevencija infekcije Gram-pozitivnim bakterijama. S druge strane, dubinske opekline drugog stupnja razaraju gotovo pa kompletan epidermis ostavljajući samo nekoliko vijabilnih stanica te prodire do dermisa. Reepitelizacija traje mjesecima, ostavlja ožiljke, a rane su bijele i isušene. S obzirom da je dermis prokrvljeniji od epidermisa, disruptiran je tok krvi i postoji opasnost od infekcija te mogućeg razvoja sepse ako se na vrijeme ne intervenira, stoga se u njihovu terapiju uvode antibiotici. Sreća u nesreći jest da takve opekline ne bole zbog kompletnog uništenja živčanih završetaka. Ipak, osjetljivost na dodir ostaje. Ponekad je potrebno i presaditi cijeli komad kože. Opekline trećeg stupnja, slikovito nazvane full-thickness burns, poprimaju neku bjeličastu boju i voštani izgled uz pougljenjene, crne rubove koji nastaju nakon dužeg izlaganja termalnom izvoru, npr. vrelom ulju ili pak kaustičnim kemikalijama. Zbog kompletne destrukcije i epidermisa i dermisa, bez potencijalnih stanica potrebnih za proces reepitelizacije, jedina mogućnost terapije je kirurška intervencija. 

Patofiziološki procesi prilikom nastanka rane također su važni za razumijevanje djelovanja heparina. Prvi i osnovni proces je upalni – povećava se mikrovaskularna permeabilnost, krvne žile se šire zbog direktnog utjecaja topline na njih, ali i lučenja histamina, što rezultira povećanom ekstravaskularnom osmotskom aktivnosti te nastankom edema. Slobodni radikali oslobođeni iz polimorfonuklearnih leukocita, kao reakcija na upalni proces, potiču lučenje arahidonske kiseline, prekursora prostaglandina koji ubrzo nastaju . Narušavanje fizičke barijere rezultira povećanim gubitkom tekućine, što dovodi do smanjenja hematokrita, smanjenja srčanog outputa te hipoperfuzije. Ukoliko se pacijentu ne nadomjesti tekućina s elektrolitima, može pasti u stanje šoka. Osim celularnih procesa, potrebno je i fizički opisati izgled opekline. Jackson je 1947. ranu podijelio na tri zone: zonu koagulacije, zonu staze i zonu hiperemije. Koagulacijska zona nastaje prilikom maksimalne štete jer dolazi do ireverzibilnog gubitka tkiva zahvaljujući trošenju proteina koji su mogli sačinjavati novi epitel u procesu koagulacije. Zonu staze moguće je spasiti, a glavna joj je karakteristika smanjenje perfuzije tkiva. Prekasno povećanje perfuzije, nastanak edema, hipotenzija ili infekcija odmažu u povećanju šansi za spašavanjem tkiva. Prolongirana reakcija na opeklinu širi njezino tkivno razaranje na dublja mjesta. Hiperemička zona najblaža je i „najoptimističnija“ – perfuzija je povećana i tkivo će biti spašeno ukoliko nije došlo do sepse. 

Heparin kao spas?

Apsolviravši kompleksnost ovakvih vrsta ozljeda, trebalo bi se pozabaviti i glavnom temom ovog članka, a to je uporaba heparina u liječenju opeklina. Heparin je po sastavu glikozaminoglikan, odnosno polianionski polisaharid, a spada među najkiselije glikozaminoglikane koje nalazimo u ljudskom organizmu. Točnije, sastavne jedinice su mu D-glukozamin i heksuronska kiselina povezani glikozidnom vezom i obogaćeni anionskim sulfatnim skupinama. Molarna masa nefrakcioniranog heparina, dobivenog iz mastocita sisavaca, može iznositi 3000-30000 Da. Primarna uporaba heparina je u prevenciji trombo-emboličkih bolesti, poput duboke venske tromboze. Heparin se veže na antitrombin i omogućava antitrombinu da što prije blokira faktore IIa (trombin) i faktor X u koagulacijskoj kaskadi. Na antitrombin veže se pentasaharidnom sekvencom te mu mijenja konformaciju na aktivnom mjestu ubrzavajući mu interakciju s faktorom X. Stvara se polisaharidni most između trombina i antitrombina. Za to je potreban polisaharidni most od minimalno 18 jedinica koje fragmentirani oblici obično nemaju. Time se onemogućuju djelovanje trombina na faktore V i VIII te aktivacija trombocita, kao i formacija fibrina iz fibrinogena. Zbog velikog anionskog naboja heparin djeluje elektrostatskim silama na mnoge druge proteine od kojih valja izdvojiti heparin kofaktor II, razne receptore i faktore rasta, primjerice bFGF (bazični faktor rasta fibroblasta) i VEGF (vaskularni endotelni faktor rasta), odgovorne za angiogenezu u razvoju tumora. Zbog toga se razmatra uporaba niskomolekularnih heparina kao profilaksa, ali i sastavnica terapije u pacijenata s malignim oboljenjem. Osobito zanimljivo djelovanje, pogotovo u kontekstu terapije opeklina, jest ono antiinflamatorno. Kako je već rečeno, opekline su jedna vrsta upala pa je logično da je poželjno uvesti agens koji taj proces umanjuje. Za razliku od detaljno opisanog djelovanja heparina na koagulacijsku kaskadu dokazanog na ljudima, ovaj tip djelovanja dokazan je samo u animalnim studijama i in vitro kulturama pa mehanizam nije do kraja razjašnjen. Pretpostavlja se da heparin utječe na aktivnost T-limfocita, monocita i neutrofila. Naime, neutrofili, odnosno prva crta obrane imunosnog sustava, prilikom započinjanja upalnog odgovora luče brojne enzime poput elastaze, različitih proteaza i katepsina G, čija aktivnost nepovoljno utječe na izgradnju ekstracelularnog matriksa, te šalju signale za „dovlačenje“ većeg broja neutrofila, odnosno upalni proces poprima sve veće razmjere. Heparin putem elektrostatskih interakcija takvo djelovanje inhibira. Pretpostavlja se da heparin djeluje i na aktivnost citokina i kemokina, sintezu NO, aktivaciju komplementa, a logično je da djeluje i na trombocite.

 U bazi podataka postoji 19 većih studija o uporabi heparina u terapiji opeklina. Prijavljeno je olakšanje boli kod pacijenata, beneficije kod tretmana udisanja dima, čak i usporavanje širenja sepse zahvaljujući protuupalnim i antikoagulativnim svojstvima. Kozmetički se također pokazao efikasnim, odnosno ožiljci nisu toliko dramatično naštetili estetici kože, što je imalo utjecaj i na psihu bolesnika. Nažalost, detaljna analiza tih studija pokazala je da nijedno od tih istraživanja nije vjerodostojno, odnosno nisu dobro provedeni zapisi rezultata. Prilikom analize boli pacijenti nisu ispunjavali dovoljno objektivne upitnike, nego se gledala razina analgetika koje primaju, što je poprilično individualna stvar. Fotografije koje su trebale dokazati kozmetičku djelotvornost nisu prikazale svakog pacijenta koji je primio terapiju, nego samo odabrane. Općenito, protokoli kojima se uspoređivala terapija heparinom bili su ili zastarjeli. Studije iz Indije u fokus su stavljale olakšavanje psihološke traume pacijenata, dok su studije provedene u SAD-u pratile samo antikoagulativne i antiinflamatorne učinke te utjecaj na inhalacijske traume. Dakle, ispitivanja su bila vrlo neujednačena.

Iz svega navedenog može se zaključiti da je heparin uistinu vrijedna molekula puna potencijala za terapiju opeklina, ali same teorijske pretpostavke in vitro istraživanja nisu dovoljne – potrebno je konačno stvoriti kvalitetnu studiju koja bi mogla dokazati njegovu djelotvornosti time pomoći stotinama tisuća pacijenata koji svakodnevno stradavaju u raznim nesrećama, a kao posljedicu osjećaju strahovitu patnju, bolove te psihološke posljedice.