Kako i zašto virusi mutiraju?

Svi organizmi, uključujući viruse, imaju genome koji predstavljaju njihovo genetsko nasljeđe. Virusi mogu imati genome sačinjene od deoksiribonukleinske kiseline (DNA) ili ribonukleinske kiseline (RNA). Oni se neprestano mijenjaju procesom mutacije i s vremenom se očekuje pojava novih sojeva virusa. Mutacije u genomima virusa javljaju se u obliku supstitucija, adicija ili delecija te mogu biti rezultat replikacijskih pogrešaka, kemikalija ili zračenja. Mnoge mutacije virusnih genoma su neprimjetne što znači da ne mijenjaju funkciju virusa i ne rezultiraju izmjenama u težini bolesti ili imunološkim odgovorima. Mutacija može izazvati i promjenu koja će oštetiti funkcije virusa i rezultirati neživim virusima. Takve mutacije se stoga neće prenositi i opstati u novoj generaciji virusa.

Mutacije predstavljaju opasnost zbog mogućeg utjecaja na dijagnozu bolesti, liječenje i učinkovitost cjepiva. Donose li nove varijante SARS-CoV-2 sa sobom navedene probleme?

Stopa mutacije organizma definira se kao vjerojatnost da se promjena genetskih informacija prenese na sljedeću generaciju. Stope virusnih mutacija određene su različitim utjecajem, uključujući točnost polimeraze, stanično mikrookruženje, mehanizme replikacije, korekcije i pristup post-replikacijskom popravku. Uočeno je da RNA virusi mutiraju brže od DNA virusa te virusi čiji je genom u jednolančanom obliku od virusa čiji je genom u dvolančanom obliku. Virus koji uzrokuje COVID-19, kao RNA i jednolančani virus, predstavlja tako “dobitnu kombinaciju“ za mutacije.

SARS-CoV-2 i mutacije

Praćenje promjena strukture i genetska analiza virusa nužne su za razumjeti kako mutacije virusa mogu utjecati na njegovo širenje i patogenost. Od prve pojave popularnog virusa pa sve do danas, u svijetu su uočene različite mutacije. Trenutno su u centru istraživanja 3 varijante virusa nazvane B.1.1.7, B.1.351 i P.1. Mutacije predstavljaju opasnost zbog mogućeg utjecaja na dijagnozu bolesti, liječenje i učinkovitost cjepiva. Donose li ove varijante sa sobom navedene probleme?

Varijanta B.1.1.7

U Ujedinjenom Kraljevstvu u rujnu 2020. pojavila se nova varijanta SARS-CoV-2 poznata kao 20I/501Y.V1, VOC 202012/01 ili B.1.1.7. Varijanta ima mutaciju na receptor-vezujućoj domeni (RBD) spike-proteina. Mutacija se nalazi položaju 501, gdje je aminokiselina asparagin (N) zamijenjena tirozinom (Y) – N501Y mutacija. Uočilo se kako ta mutacija povećava koliko se čvrsto spike-protein veže za ACE-2 receptore.

Druga značajna mutacija, delecija 69-70del, dovodi do gubitka dvije aminokiseline u spike-proteinu. Ta je mutacija zajedno s mutacijom D796H pronađena u Velikoj Britaniji kod pacijenta kojem je dana plazma oporavljenih pacijenata, no pacijent je unatoč tome preminuo. U laboratorijskim studijama soj s mutacijom bio je manje osjetljiv na plazmu opravljenih pacijenata od virusa divljeg tipa.

Treću mutaciju, P681H, treba također promatrati jer mijenja mjesto na kojem se spike-protein cijepa prije nego što uđe u ljudske stanice. Pokusi na životinjama mogu pomoći pokazati efekt, ali imaju ograničenja. Hrčci, na primjer, već brzo prenose virus što bi moglo prikriti bilo kakav učinak nove varijante. Tvorovi ga prenose manje učinkovito pa će razliku možda biti lakše otkriti, no svejedno ne možemo iz toga pretpostaviti kako djeluje kod ljudi.

Varijanta B.1.351

U Južnoj Africi pojavila se još jedna varijanta SARS-CoV-2 poznata kao 20H / 501Y.V2 ili B.1.351. Ona se pojavila neovisno o B.1.1.7, no s njom dijeli neke mutacije. Varijanta se veže za ACE-2 receptore u gotovo pet puta većem afinitetu od izvornog SARS-CoV-2. Ima višestruke mutacije spike-proteina, uključujući K417N, E484K i N501Y. Za razliku od B.1.1.7, ne sadrži deleciju na 69/70. Trenutno nema dokaza koji upućuju na to da ova varijanta ima bilo kakav utjecaj na težinu bolesti. E484K mutacija nije mutacija koja karakterizira novu varijantu, već je mutacija koja se pojavljuje u više različitih varijanti. Naziva se mutacijom bijega jer pomaže virusu da prođe pored imunološke barijere tijela.

Nova je zabrinutost to što bi južnoafrička varijanta mogla učinkovitije reinficirati ljude koji su prethodno zaraženi izvornim oblikom virusa. Isto tako, varijante B.1.1.7 koje nose mutaciju E484K mogu biti učinkovitije u ponovnoj infekciji. Pokazalo se da neke mutacije pomažu virusu da izbjegne antitijela čime se može smanjiti imunološki odgovor. Nedavna klinička ispitivanja Novavaxa i Johnson & Johnsona pokazala su da su njihova nova cjepiva bila manje učinkovita za Južnoafričku varijantu u usporedbi s onom identificiranom u Ujedinjenom Kraljevstvu, vjerojatno zbog visoke razine virusa koji nosi mutaciju E484K. Ipak, Novavax je izvijestio o 60% učinkovitosti svog cjepiva protiv takve mutacije što je i dalje prilično dobar postotak – jednak onome za cjepivo protiv gripe.

 

Varijanta P.1

U Brazilu se pojavila varijanta SARS-CoV-2 poznata kao P.1. Prvi put je identificirana kod četvero putnika iz Brazila testiranih tijekom rutinskog pregleda u zračnoj luci Haneda izvan Tokija u Japanu. Ova varijanta ima 17 jedinstvenih mutacija, uključujući tri u RBD spike-proteina: K417T, E484K i N501Y. Postoje dokazi koji upućuju na to da neke od mutacija u varijanti mogu utjecati na njezinu prenosivost i antigeni profil. Navedeno može utjecati na sposobnost antitijela generiranih prethodnom prirodnom infekcijom ili cijepljenjem da prepoznaju i neutraliziraju virus.

Nedavno istraživanje izvijestilo je o grupi slučajeva u Manausu gdje je varijanta P.1 identificirana u 42% primjeraka ispitivanih od kraja prosinca. U ovoj se regiji procjenjuje da je otprilike 75% stanovništva bilo zaraženo SARS-CoV-2 od listopada 2020. Međutim, od sredine prosinca u regiji je zabilježen porast slučajeva. Pojava ove varijante izaziva zabrinutost zbog potencijalnog povećanja prenosivosti ili sklonosti ponovnoj infekciji.

Koliko brzo možemo prilagoditi cjepiva novim varijantama?

Znanost je u 2020. godini dokazala koliko brzo može napredovati. Iz tog razloga, promjena genetskog koda koji se koristi u mRNA i cjepivu temeljenom na vektorima ili izrada novog pripravka s inaktiviranim virusom trebala bi biti barem jednako brza. Daleko najveći vremenski gubitak i financijski trošak za izradu cjepiva protiv COVID-19 bila su velika klinička ispitivanja. Bi li to trebalo ponoviti za svako ažurirano cjepivo? Prema Američkoj agenciji za hranu i lijekove, ne. Iako ne bi bila potrebna velika klinička ispitivanja, vjerojatno bi postojala neka manja klinička ispitivanja kako bi se osiguralo da su cjepiva imunogena protiv novih varijanti. Za usporedbu, cjepiva protiv gripe ažuriraju se svake godine kako bi bila u toku sa sve promjenjivijim virusom gripe i brzo se odobravaju.

Sve što smo činili za suzbijanje širenja virusa do sad, pomoći će ograničiti nove varijante. To uključuje održavanje socijalne distance, nošenje maski, pranje ruku i ostale primjere odgovornog ponašanja u doba pandemije.

Prema dosadašnjim istraživanjima, cjepiva Pfizer-BioNTech i Moderna djeluju učinkovito protiv triju varijanti. Cjepivo AstraZeneca djelotvorno je protiv UK i brazilskih varijanti, ali barem jedno istraživanje sugerira da ima mali učinka protiv južnoafričke varijante. Tim iz AstraZeneca najavio je da već planira ažurirati svoje cjepivo kako bi bilo učinkovitije protiv mutacija i moglo bi biti dostupno do jeseni. Moguće je da će doći u obliku jednodoznog boostera koji se ažurira i uvodi svake godine. Cjepivo Johnson & Johnson djeluje učinkovito protiv sve tri, ali manje protiv brazilske i južnoafričke varijante. Cjepivo Novavax je djelotvorno protiv varijanti Velike Britanije i Južne Afrike. Trenutno nije poznato jesu li ruska Sputnik V ili kineska cjepiva tvrtke CanSino Biologics ili Sinovac Biotech učinkovita protiv varijanata.

Što nam je činiti?

Povećanje broja slučajeva stavit će još veće opterećenje na zdravstveni sustav te potencijalno dovesti do više smrtnih slučajeva. Službenici javnog zdravstva proučavaju ove varijante kako bi naučili više o kontroli njihovog širenja. Žele shvatiti šire li se varijante lakše, uzrokuju li blažu ili težu bolest, otkrivaju li se trenutno dostupnim testovima, reagiraju li jednako na lijekove koji se trenutno koriste za liječenje COVID-19 te umanjuju li učinkovitost cjepiva.

Virus SARS-CoV-2 mjesečno napravi oko jednu ili dvije mutacije. Taj je broj zapravo manji nego za mnoge druge viruse, uključujući gripu. Što više virus cirkulira među ljudima, to više mogućnosti ima za promjenu. Dakle, sve što smo činili za suzbijanje širenja virusa do sad, pomoći će ograničiti nove varijante. To uključuje održavanje socijalne distance, nošenje maski, pranje ruku i ostale primjere odgovornog ponašanja u doba pandemije.

 

Izvor literature

1. Sanjuán R, Domingo-Calap P. Mechanisms of viral mutation. Cell Mol Life Sci. 2016, 73(23), 4433-4448.

2. Jong-Koo Lee. Virus Mutation and Countermeasures. Osong Public Health and Research Perspectives, 2021, 12(1), 1-2.

3. Kupferschmidt K. Fast-spreading U.K. virus variant raises alarms. Science, 2021, 371(6524), 9-10.

4. Wise Jacqui. Covid-19: The E484K mutation and the risks it poses. BMJ, 2021, 372, 359.

5. Cohen J. The long road. Science, 2021, 371(6531), 768-772.

6. About Variants of the Virus that Causes COVID-19, https://www.cdc.gov, 2021, pristupljeno 25.2.2021.

7. Science Brief: Emerging SARS-CoV-2 Variants, https://www.cdc.gov, 2021, pristupljeno 4.3.2021.

Photography source

Image by 12222786 from Pixabay