Još jedna skupina antihipertenziva?!

Unatoč brojnim lijekovima za liječenje hipertenzije, mnogi pacijenti i dalje ne uspijevaju dovoljno sniziti krvni tlak. Kada pacijent (adherentno!) istodobno primjenjuje tri ili više antihipertenziva iz različitih skupina u najvišim toleriranim dozama, a i dalje ne uspijeva postići vrijednosti krvnog tlaka ispod ciljnih, radi se o rezistentnoj hipertenziji (RH). Ovaj javnozdravstveni problem održava potrebu za inovacijama i razvoju lijekova za sniženje tlaka. Tako se nedavno na tržištu pojavila nova skupina antihipertenziva.

Što je RAAS?

Renin-angiotenzin-aldosteron sustav (RAAS) hormonski je sustav koji igra važnu ulogu u regulaciji arterijskog krvnog tlaka i ravnoteže elektrolita. Kad tlak padne, bubrezi stvaraju renin koji potiče nastanak vazokonstriktora angiotenzina II. On, osim što sam povisuje tlak, potiče lučenje aldosterona koji uzrokuje zadržavanje natrija i vode čime dodatno povisuje tlak.

Iako ovaj mehanizam povišenja tlaka zvuči zlonamjerno, RAAS je od iznimne važnosti u kontroli krvnog tlaka kod zdravih ljudi. U hipertenziji, RAAS je „preaktivan,“ a pokazao se kao izvrsna meta lijekova za hipertenziju. U lijekove koji smanjuju aktivnost RAAS-a spadaju: ACE inhibitori (ACEI), antagonisti AT1 receptora za angiotenzin II (ARB), izravni inhibitori renina (DRI), antagonisti mineralokortikoidnih receptora (MRA) i, najmlađi član obitelji, baksdrostat koji spada u inhibitore aldosteron sintaze (ASI).

Što radi aldosteron?

Aldosteron, osim što igra ulogu u regulaciji vode i elektrolita, doprinosi maladaptivnom kardiovaskularnom remodeliranju (štetnim promjenama strukture i funkcije srca i krvnih žila). Višak aldosterona, uz rezistentnu hipertenziju, povezan je i sa zatajenjem srca, kroničnom bubrežnom bolesti i primarnim aldosteronizmom.

Stoga, inhibicija njegove sinteze logičan je mehanizam djelovanja lijekova za hipertenziju i smanjenje rizika kardiovaskularnih bolesti. Na sličan način djeluju MRA-ovi koji djeluju kao antagonisti receptora za aldosteron.

Zašto je razvoj baksdrostata značajan?

Aldosteron sintaza ili CYP11B2 odgovorna je za reakcije biosinteze aldosterona iz kolesterola. Razvoj inhibitora ovog enzima traje već dugi niz godina, a najveća prepreka u uspjehu pronalaska takvih antihipertenziva bila je nedovoljna selektivnost. CYP11B2 strukturno je vrlo sličan CYP11B1 enzimu koji katalizira reakcije biosinteze kortizola, steroida sličnog aldosteronu. Brojne molekule u razvoju lijeka nisu se pokazale kao dobri kandidati upravo zbog „off-target“ djelovanja koje vodi do neželjenih učinaka. Ipak, neke su od tih „neuspješnih“ molekula pokazale potencijal, primjerice, u terapiji Cushingove bolesti.

Nakon mukotrpnog istraživanja, uz bolje razumijevanje razlika u strukturi enzima i primjenom pretraživanja visokog kapaciteta (eng. high-throughput screening) znanstvenici su u konačnici došli do otkrića visokoselektivnog ASI-ja baksdrostata.

Ono najvažnije – sigurnost i učinkovitost

U kliničkom ispitivanju, baksdrostat u dozi od 1 mg pokazuje smanjenje sistoličkog krvnog tlaka za prosječno 14.5 mmHg, a u dozi od 2 mg za 15.7 mmHg. Uzevši u obzir smanjenje prilagođeno placebu, baksdrostat smanjuje krvni tlak za 8.7 mmHg (1 mg), odnosno 9.8 mmHg (2 mg).

Usporedno tome, standardne doze pet najčešće korištenih skupina antihipertenziva (ACEI, ARB, blokatori kalcijevih kanala, diuretici i beta-blokatori) u monoterapiji pokazuju slično smanjenje sistoličkog tlaka za prosječno 9.1 mmHg.

Analogno mehanizmu lijekova, najčešća nuspojava baksdrostata je hiperkalijemija pa je potrebno praćenje razine kalija u krvi. Osim toga, mogu se pojaviti hiponatrijemija, nizak tlak (da…), vrtoglavica i mišićni spazmi. Naravno, dugoročna sigurnost novog lijeka uvijek se prati i propitkuje.

Budućnost baksdrostata

FDA je u svibnju 2026. odobrio baksdrostat za liječenje hipertenzije koja nije kontrolirana drugim lijekovima. U Europi još nije dostupan, a nešto što bi moglo predstavljati problem u budućnosti je njegova cijena i dostupnost. Ipak, pacijenti rezistentni na već mnogobrojne antihipertenzive, mogli bi konačno dobiti djelotvorni dodatak terapijskom režimu.