Homocistein kao čimbenik rizika za razvoj kardiovaskularnih bolesti – stvarnost ili mit?

Kardiovaskularne bolesti su i dalje vodeći uzrok smrti u svijetu te predstavljaju ozbiljan javnozdravstveni problem. Njihov razvoj povezan je s brojnim čimbenicima rizika koji se dijele na one na koje ne možemo utjecati, kao što su dob, spol ili genetska predispozicija, dok se drugi uklanjaju promjenom načina života. U tu skupinu ubrajaju se pušenje, pretilost, manjak fizičke aktivnosti, konzumacija alkohola, neregulirana arterijska hipertenzija i slično. U novije vrijeme, uz navedene čimbenike rizika, sve se više promatra i uloga homocisteina kao potencijalnog rizika za razvoj kardiovaskularnih bolesti. Njegove povećane koncentracije u plazmi povezane su s oštećenjem endotela, povećanim oksidativnim stresom i prokoagulantnim učinkom. Iako se razina homocisteina može regulirati prehranom, statusom vitamina B skupine i određenim genetskim polimorfizmima, njegova stvarna uloga u patogenezi još i dalje nije u potpunosti razjašnjena.

Što je homocistein i kako se metabolizira?

Homocistein je aminokiselina koja nastaje kao međuprodukt u normalnoj sintezi metionina i cisteina. U plazmi je prisutan u obliku slobodnog tiola, najviše ga ima vezanog za proteine plazme te se može vezati sam sa sobom tvoreći dimer homocisteina ili s drugim tiolima. Nastaje demetilacijom metionina iz hrane. Prvi korak u demetilaciji je reakcija metionina s ATP-om gdje nastaje S-adenozil-L-metionin (SAM), donor metilne skupine. SAM donira metilnu skupinu molekulama akceptorima (DNA, RNA, aminokiseline, proteini, fosfolipidi, itd.) pri čemu nastaje demetilirani spoj S-adenozil homocistein (SAH). Potom SAH prolazi kroz deadenozilaciju posredovanu S-adenozil homocistein hidrolazom što rezultira stvaranjem homocisteina. On se može metabolizirati dvama načinima, remetilacijom nazad u metionin ili transsulfuracijom u cistein. Remetilacija je posredovana metionin sintazom čiji je kofaktor vitamin B12, korištenjem 5-N-metil tetrahidrofolata kao donora metilne skupine. Ovdje je još važan enzim metilentetrahidrofolat reduktaza (MTHFR) koji katalizira reakciju nastajanja 5-N-metil tetrahidrofolata. Transsulfuracija je katalizirana enzimom cistation-β-sintazom, koji koristi vitamin B6 kao kofaktor, gdje kondenzacijom homocisteina i serina nastaje cistationin koji se potom cijepa s pomoću cistationin-γ-liaze u cistein.

Nastanak hiperhomocisteinemije

Hiperhomocisteinemija se definira kao stanje karakterizirano visokom razinom homocisteina u krvi. Ona može nastati zbog genetskih defekata enzima uključenih u metabolizam homocisteina. Uključeni enzimi mogu biti metilentetrahidrofolat reduktaza, metionin sintaza i cistationin-β-sintaza. Najčešće mutacije koje se otkrivaju diljem svijeta i imaju visoku incidenciju u različitim populacijama su jednonukleotidni polimorfizmi MTHFR-a  povezanih s blagom i umjerenom hiperhomocisteinemijom. Smatra se da je najčešći genetski uzrok teške hiperhomocisteinemije i klasične homocistinurije homozigotni nedostatak cistationin-β-sintaze koji rezultira povećanjem ukupnog homocisteina i do 40 puta. Osim zbog genskih defekata, hiperhomocisteinemija može nastati i zbog nutritivnih nedostataka folata, vitamina B6 i vitamina B12 koji su kofaktori enzima uključenih u metabolizam homocisteina. Također, i neke bolesti poput disfunkcije bubrega i štitnjače, karcinoma, psorijaze i dijabetesa, ali i razni lijekovi, alkohol, duhan, kava, starija dob i menopauza mogu biti povezani s umjereno povišenim koncentracijama homocisteina.

Homocistein i kardiovaskularne bolesti

Brojne studije pokazale su povezanost povišenih razina homocisteina s kardiovaskularnim bolestima, ali i nekoliko drugih patologija poput Alzheimerove bolesti, moždanog udara i Parkinsonove bolesti. Hiperhomocisteinemija  smanjuje bioraspoloživost dušikovog monoksida (NO) te posljedično uzrokuje endotelnu disfunkciju. NO djeluje kao vazodilatator te tako omogućava neometan protok krvi kroz krvne žile. U suprotnom dolazi do vazokonstrikcije, odnosno suženja krvnih žila što može doprinijeti hipertenziji, stvara se upala u stijenkama arterija što rezultira aterosklerozom te dolazi do povećane proizvodnje trombocita i stvaranja krvnih ugrušaka. Vjerojatni mehanizam smanjenja bioraspoloživosti NO-a posredovan je asimetričnim dimetilargininom (ADMA). ADMA, endogeni inhibitor endotelne sintaze dušikovog oksida, natječe se s prirodnim supstratom L-argininom čime se ograničava stvaranje NO. Homocistein djeluje na ADMA tako što potiče njegovu sintezu i sprječava razgradnju.

Stvarnost ili mit?

Iako brojna istraživanja potvrđuju povezanost hiperhomocisteinemije s povećanim kardiovaskularnim rizikom, još uvijek nije u potpunosti razjašnjeno predstavlja li homocistein izravan uzročni čimbenik ili biomarker povećanog rizika. Terapijski pristup hiperhomocisteinemiji jest korekcija nutritivnog statusa, ponajprije suplementacija folnom kiselinom, vitaminom B12 i vitaminom B6, čime se potiču procesi remetilacije i transsulfuracije. U određenim slučajevima, osobito kod genetskih poremećaja poput homocistinurije, terapija može uključivati visoke doze vitamina B6, betain kao donor metilne skupine te specifične dijetetske mjere s ograničenjem unosa metionina. Međutim, iako takvi pristupi učinkovito snižavaju koncentraciju homocisteina u plazmi, njihova uloga u smanjenju učestalosti kardiovaskularnih događaja i dalje ostaje predmet daljnjih istraživanja.