Von Willebrandov faktor – kako je otkriven?

Finski liječnik Erik Adolf von Willebrand (1870.-1949.) prakticirao je široki spektar specijalističkih i subspecijalističkih grana medicine: od internističke medicine preko fizikalne terapije i balneologije, pa sve do proučavanja metaboličkih poremećaja kao što je dijabetes. No, najveći značaj ostvario je na području hematologije i koagulacije zahvaljujući čemu je po njemu imenovana i jedna bolest te faktor. Što je von Willebrandov faktor i kako je otkriven?

Hjördis Sundblom

Helsinki, travanj 1924. U kliniku Erika von Willebranda u pratnji roditelja dolazi petogodišnja djevojčica Hjördis Sundblom zbog povijesti teških rekurentnih mukoznih krvarenja.

Pregledom je utvrđeno da je ova djevojčica zdrava, bistra, dobrog nutritivnog stanja te se ne primjećuju nikakve abnormalnosti osim prisutnosti malih raspršenih hematoma. Analiza krvi pokazala je prisustvo blage anemije (Hb=108 g/L) te blage trombocitopenije (140×10⁹/L). Broj krvnih stanica je uredan, kao i vrijeme zgrušavanja te retrakcija ugruška. Metodom po Dukeu, kojom se određuje vrijeme potrebno za zaustavljanje krvarenja iz uške, utvrđeno je neočekivano dugo vrijeme krvarenja – 2 sata. Osim toga, jako pozitivan je i rezultat testa s podvezom, tzv. Tourniquet test kojim se ispituje bolesnikova sklonost hemoragiji, odnosno procjenjuje se krhkost kapilarnih stijenki.

Von Willebrand je prvotno smatrao da se uzrok Hjördisinog poremećaja krije u disfunkciji trombocita popraćenoj defektom krvožilnih stijenki. Na detaljno istraživanje potaknula ga je zabrinutost zbog nasljednog karaktera ove bolesti. Naime, osim istih simptoma kod Hjördisinih, tada već preminulih, starijih sestara, Hjördisini roditelji informiraju von Willebranda o pojavi istih simptoma kod više njihovih rođakinja te kod nekoliko rođaka.

Von Willebrand objavljuje prvi rad o tajnovitoj bolesti

Gotovo dvije godine nakon prvog susreta s Hjördis i njenim slučajem, u veljači 1926. von Willebrand objavljuje prvi rad o novootkrivenoj bolesti. Okarakterizirao ju je te odijelio od „prave“ hemofilije i trombopatije s purpurom.
Proučio je i opisao 66 pojedinaca koji su članovi dviju rodbinski povezanih obitelji, a jednoj od njih pripada i sama Hjördis. Od tih 66 pojedinaca koji se u obiteljskom stablu protežu kroz četiri generacije, čak njih 23 ima iste karakteristične simptome istraživane bolesti. Analizom je potvrđena autosomno dominantna nasljednost, a kasnije je utvrđeno postojanje i recesivnog oblika ove bolesti.
Među Hjördisinim bližim rođacima jednaki simptomi uočeni su kod bake po majci koja je preminula tijekom poroda zbog kontinuiranog krvarenja, dok isti simptomi kod desetero Hjördisinih braće i sestara nisu primijećeni jedino kod troje.
Zahvaljujući ekstenzivnom radu i naporu pri istraživanju prisutnog poremećaja u obitelji iz Föglöa na Åland otoku, krajem 30-ih i početkom 40-ih godina prošlog stoljeća ova bolest nazvana je po njemu – von Willebrandova bolest.

Von Willebrandov faktor

Godine 1953. u tri laboratorija primijećeno je odsustvo faktora VIII (FVIII) kod nekih pacijenata oboljelih od von Willebrandove bolesti, a 1972. znanstvenici Owen i Wagner zaključuju da se antihemofilni globulin sastoji od FVIII i većeg multimernog glikoproteina kojeg su nazvali von Willebrandov faktor.

Von Willebrandov faktor (u nastavku teksta: VWF) je, stoga, ključan u zaštiti faktora VIII od brze proteolitičke inaktivacije te u (pre)nošenju faktora VIII u cirkulaciji, ali i u stvaranju trombocitnog čepa te hemostazi tako što veže trombocite na izloženi subendotel. Upravo je VWF ključan u patogenezi von Willebrandove bolesti: nedostatak ovog specifičnog plazmatskog proteina uzrokuje teški oblik bolesti, dok je u blažim, autosomalnim oblicima ove bolesti VWF djelomično u nedostatku (snižena koncentracija) ili abnormalan.
Prva linija liječenja von Willebrandove bolesti tipa 1 je dezmopresin – sintetski analog vazopresina koji potiče sintezu VWF, dok je u slučajevima neuspješne terapije dezmopresinom (uobičajeno za tip 2 i 3 ove bolesti) primijenjena transfuzija koncentrata VWF i faktora VIII. U terapiju su uključeni i antifibrinolitici koji se primjenjuju prije i/ili poslije operativnih zahvata u svrhu usporavanja razgradnje ugrušaka te kontraceptivi koji smanjuju obilna menstrualna krvarenja. Također, estrogen u sastavu kontraceptiva uzrokuje povišenje razine faktora VIII i von Willebrandova faktora.

Ishod Hjordisine bolesti

Hjördis je i nakon dobivene dijagnoze imala višestruke epizode različitih životno-ugrožavajućih krvarenja iz nosa i usnica te krvarenja nakon vađenja zuba, ali i zglobna krvarenja. Djevojčica Hjördis Sundblom preminula je s 14 godina zbog kontinuiranog krvarenja tijekom četvrte menstruacije.